Протокол лечения критических состояний COVID-19, май 2020, СШАhttps://www.evms.edu/media/evms_public/ ... otocol.pdfРазработан и обновлен Полом Мариком , доктором медицинских наук, заведующим отделением легочной и критической медицины Медицинского института Восточной Вирджинии, Норфолк, Вирджиния, 14 мая 2020 г.
Наш рекомендуемый подход к COVID-19, основанный на лучшей (и самой последней) литературе. Мы не должны заново изобретать колесо, а должны учиться на опыте других. Ситуация весьма динамичная, поэтому мы будем обновлять руководство по мере поступления информации. Пожалуйста, проверьте на веб-сайте EVMS обновленные версии этого протокола.
«Если то, что вы делаете, не работает, измените свои действия»
Доктор АБ (Нью-Йорк):
«У нас нулевой успех с интубированными пациентами. Наш подход меняется в сторону как можно более долгого отказа от интубации во избежание механических травм от вентилятора. Эти пациенты на удивление хорошо переносят артериальную гипоксию. Естественный курс видится наилучшим».
ПрофилактикаВ то время как данные сильно ограничены (и не являются специфическими для COVID- 19), следующий «коктейль» может сыграть роль в профилактике / смягчении заболеваемости COVID-19. Пока нет никаких убедительных доказательств того, что этот коктейль эффективен; но это дешево, безопасно и широко доступно.
• Витамин С 500 мг два раза в день и кверцетин 250-500 мг два раза в день [1-5]
• Цинк 75-100 мг / день (ацетат, глюконат или пиколинат). Цинковые пастилки являются предпочтительными. Через 1 месяц уменьшить дозу до 30-50 мг / сут. [1,6-9]
• Мелатонин (медленное высвобождение): начните с 0,3 мг и увеличивайте до 2 мг на ночь [10-13]
• витамин D3 1000-4000 ед / сут [14-20]
• Опционально: фамотидин 20-40 мг / день [21]
Пациенты с симптомами (на дому):• витамин С 500 мг два раза в день и кверцетин 250-500 мг два раза в день
• Цинк 75-100 мг/день
• Мелатонин 6-12 мг на ночь (оптимальная доза неизвестна)
• витамин D3 2000-4000 ед/сут
• Опционально: аспирин 81-325 мг/день
• Опционально: Фамотидин 20-40 мг/день
• Опционально: Гидроксихлорохин 400 мг два раза в день 1 день, затем 200 мг два раза в день в течение 4 дней [22]
• Опционально: ивермектин 150-200 мкг/кг (однократно) [23,24]
• У пациентов с симптомами рекомендуется проводить мониторинг с помощью домашней пульсоксиметрии. Десатурация <94% должна вызывать госпитализацию
Пациенты с легкой симптоматикой (в стационаре):• Витамин С 500 мг каждые 6 часов и кверцетин 250-500 мг два раза в день (при наличии)
• Цинк 75-100 мг/день
• Мелатонин 6-12 мг на ночь (оптимальная доза неизвестна)
• витамин D3 2000-4000 ед / сут
• Эноксапарин 60 мг в день [25-29]
• метилпреднизолон 40 мг каждые 12 часов; увеличение до 80 мг каждые 12 часов в час у пациентов с прогрессирующими симптомами и увеличением СРБ. [30-34]
• Фамотидин 40 мг в день (20 мг при почечной недостаточности)
• Опционально: гидроксихлорохин 400 мг два раза в день 1 день, затем 200 мг два раза в день в течение 4 дней
• Опционально: ивермектин 150-200 мкг/кг (разовая доза)
• Опционально: Ремдесивир, если имеется. [35]
• Назальная канюля 2 л/мин, если требуется (макс. 4 л/мин; рассмотрите возможность раннего перевода в отделении интенсивной терапии для повышения качества обслуживания).
• Избегайте распыления и дыхательных процедур. Используйте «Спинхалер» или дозированный ингалятор и спейсер, если требуется.
• Избегайте CPAP или BiPAP
• КАК МОЖНО РАНЬШЕ переводите в отделение интенсивной терапии при ухудшении респираторных признаков / симптомов и артериальной десатурации.
Респираторные симптомы (одышка; гипоксия, требующая применения наз. канюлей ≥ 4 л, мин: госпитализация в реанимацию)Основное лечение (подавление цитокинового шторма)1. Метилпреднизолон 80 мг, нагрузочная доза, затем 40 мг каждые 12 часов в течение не менее 7 дней и до выведения из отделения интенсивной терапии. У пациентов с повышением СРБ или ухудшением клинического статуса дозу увеличивают до 80 мг каждые 12 часов, затем титруют при необходимости. [30-34]
2. Аскорбиновая кислота (витамин С) 3 г внутривенно 6 раз в час не менее 7 дней и/или до выведения из отделения интенсивной терапии. Обратите внимание на осторожность при тестировании уровня глюкозы в крови (см. ниже). [36-43]
3. Полная антикоагуляция: если не противопоказано, мы предлагаем ПОЛНУЮ антикоагуляцию (при поступлении в ОИТ) с эноксапарином, т.е. 1 мг/кг/час каждые 12 часов (доза корректируется с помощью Cr Cl <30 мл/мин). [25-29] Рекомендуется гепарин с CrCl <15 мл/мин. Альтернативный подход: половина дозы rTPA: 25 мг tPA в течение 2 часов с последующей инфузией 25 мг tPA, вводимой в течение последующих 22 часов, с дозой, не превышающей 0,9 мг/кг, с последующей полной антикоагуляцией.
Примечание. Падение SaO2, несмотря на респираторные симптомы, должно стать стимулом для начала противовоспалительного лечения (см. Рисунок 2).
Примечание. Раннее прекращение аскорбиновой кислоты и кортикостероидов, вероятно, приведет к эффекту отскока с клиническим ухудшением (см. Рисунок 3).
Дополнительные компоненты лечения (все доступные средства)4. Мелатонин 6-12 мг на ночь (оптимальная доза неизвестна).
5. Фамотидин 40 мг в день (20 мг при почечной недостаточности)
6. Витамин D 2000-4000 ед. ежедневно
7. Тиамин 200 мг внутривенно в 12 часов
8. Магний: 2 г внутривенно. Держите Mg от 2,0 до 2,4 ммоль / л. Предотвратить гипомагниемию (которая увеличивает цитокиновый шторм и продлевает Qtc). [44-46]
9. Опционально: азитромицин 500 мг в день 1, затем 250 мг в течение 4 дней (обладает иммуномодулирующими свойствами
включая понижающую регуляцию IL-6; Кроме того, Rx сопутствующей бактериальной пневмонии). [47]
10. Опционально: аторвастатин 40-80 мг / сут. Из теоретической, но недоказанной выгоды. Было продемонстрировано, что симвастатин снижает смертность при фенотипе гипервоспалительного ОРДС. [48] Статины оказывают плейотропное противовоспалительное, иммуномодулирующее, антибактериальное и противовирусное действие. Кроме того, статины снижают экспрессию экспрессию ингибитора-1 активатора плазминогена.
11. Антибиотики широкого спектра действия при подозрении на наличие бактериальной пневмонии с избыточной активностью на основе уровней прокальцитонина и данных посевов (без бронхоскопии). Из-за парадокса гипервоспаления и иммуносупрессии (значительное снижение HLA-DR на моноцитах CD14) вторичная бактериальная инфекция не является редкостью.
12. Поддерживать нормоволемию (это не некардиогенный отек легких). Из-за продолжительной «симптоматической фазы» с гриппоподобными симптомами (6-8 дней) у пациентов может быть снижение объема. Может потребоваться осторожная регидратация с помощью 500 мл болюсов лактатного раствора Рингера, в идеале руководствуясь неинвазивным гемодинамическим мониторингом. Следует избегать диуретиков, если у пациента нет явной перегрузки внутрисосудистого объема. Избегайте гиповолемии.
13. Ранний норадреналин при гипотонии.
14. Эскалация респираторной поддержки (пошагово); Старайтесь избегать интубации, если это вообще возможно (см. Рисунок 4).
• Примите «разрешительную гипоксемию» (сохраняйте насыщение кислородом> 84%); следите за показателями лактата венозной крови и ScvO2 у пациентов с низкой артериальной насыщенностью кислородом
• Назальные канюли 1-6 л/мин
• Высокопоточная носовая канюля (HFNC) до 60-80 л / мин.
• Пробно ингаляционный Flolan (эпопростенол)
• Пробная пронация (совместная репозиционирование-пронация)
• Интубация ... экспертом-интубатором; Быстрая последовательность действий. Нет мешков; Полный СИЗ.
Экстренных / аварийных интубаций следует избегать.
• Защитная вентиляция легких с контролем по объему; Самое низкое рабочее давление и минимально возможное положительное давление в конце выдоха.
Поддерживайте минимальное давление вдоха <15 см H2O.
• Умеренная седация для предотвращения самоэкстубации
• Проба ингаляционного Flolan (эпопростенол)
• Поворот пациента в прон-позицию.
Широко распространено опасение, что использование высокопоточных назальных канюль (HFNC) может увеличить риск передачи вируса. Однако нет никаких доказательств в поддержку этого страха. HFNC является лучшим вариантом для пациента и системы здравоохранения, чем интубация и искусственная вентиляция легких. CPAP / BiPAP может использоваться у некоторых пациентов, особенно у пациентов с обострением ХОБЛ или сердечной недостаточностью.
Часть пациентов с COVID-19 стремительно идёт на ухудшение. Данным пациентам могут потребоваться интубация и механическая вентиляция.
15. Терапия отчаяния
• Переливание плазмы [49,50]
• Высокие дозы кортикостероиов; 120 мг метилпреднизолона каждые 6-8 ч
• Siltuximab и Tocilizumab (ингибиторы IL-6) [51]
• ?? Продолжительная вено-венозная гемофильтрация с фильтрами
поглощения / фильтрации цитокинов [52]
• ?? ЭКМО <60 лет и нет серьезных перегрузок / отказов внутр.органов. [53]
16. Лечение синдрома активации макрофагов (MAS)
• У части пациентов разовьется MAS. Это, по-видимому, обусловлено SARS-CoV-2-индуцированной активацией воспаления и увеличенной продукцией IL-1 (см. Рис.5). [54,55]
• Ферритин> 4400 нг/мл считается диагностическим критерием MAS. Другие диагностические функции включают увеличение AST / ALT и увеличение СРБ. [56]
• «Высокие дозы кортикостероидов». Метилпреднизолон 120 мг каждые 6-8 часов в течение не менее 3 дней, затем отлучают в соответствии с уровнем ферритина, СРБ, АСТ/АЛТ (см. Рисунок 6). Ферритин должен снижаться по крайней мере на 15% до отъема кортикостероидов.
• Подумайте о переливании плазмы.
• Анакинра (конкурентно ингибирует связывание IL-1 с рецептором интерлейкина-1 типа I) может рассматриваться при неудачном лечении.
17. Мониторинг
• Ежедневно: прокальцитонин, CRP, IL-6, МНП-пептид, тропонины, ферритин, соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, D-димер и Mg. СРБ, ИЛ-6 и ферритин непосредственно показывают тяжесть заболевания (хотя ферритин имеет тенденцию отставать от СРБ). Тромбоэластограмма (ТЭГ) при поступлении и повторять вышеуказанное.
• У пациентов, получающих витамин С внутривенно, монитор глюкозы Accu-ChekTM POC показывает чрезмерно высокий уровень глюкозы в крови. Поэтому для подтверждения уровня глюкозы в крови рекомендуется лабораторный анализ глюкозы.
• Контролировать интервал QTc при использовании хлорохина / гидрохлохина и азитромицина и контролировать Mg ++ (пируэтная желудочковая-тахикардия редко встречается у наблюдаемых пациентов ОИТ)
• Никаких рутинных КТ, используйте рентген и УЗИ грудной клетки.
• Внимательно следите за ЭхоКГ; У пациентов развивается тяжелая кардиомиопатия.
18. Ведение после интенсивной терапии
a. Эноксапарин 40-60 мг п/к ежедневно
b. Метилпреднизолон 40 мг в день, затем отлучать медленно
c. Витамин С 500 мг PO BID
d. Мелатонин 3-6 мг на ночь
Научное обоснование для протокола лечения MATH +
Три основных патологических процесса приводят к полиорганной недостаточности и смерти в COVID-19:
1) Гипер-воспаление («цитокиновый шторм») – нарушение регуляции иммунной системы, клетки которой проникают и повреждают множество органов, а именно легкие, почки и сердце. В настоящее время широко распространено мнение, что SARS-CoV-2 вызывает патологическую активацию Т-лимфоцитов и макрофагов, что приводит к «цитокиновому шторму».
2) Гиперкоагуляция (повышенная свертываемость) – нарушение регуляции иммунной системы повреждает эндотелий и активирует свертывание крови, вызывая образование микро- и макро-тромбов. Эти сгустки крови ухудшают кровоток.
3) Тяжелая гипоксемия (низкий уровень кислорода в крови) - воспаление легких, вызванное цитокиновым штормом, вместе с микротромбозом в малом круге кровообращения серьезно ухудшает поглощение кислорода, что приводит к нарушению оксигенации.
Вышеуказанные патологии не являются новыми, хотя общая тяжесть заболевания COVID-19 - значительна. Наш давний и более новый опыт показывает последовательно успешное лечение, если традиционные терапевтические принципы раннего и агрессивного вмешательства будут достигнуты до наступления прогрессирующей недостаточности органов.
По нашему общему мнению, исторически высокий уровень заболеваемости и смертности от COVID-19 обусловлен одним фактором: широко распространенным и неуместным нежеланием интенсивистов использовать противовоспалительное и антикоагулянтное лечение, включая терапию кортикостероидами в начале курса лечения при госпитализации пациента.
Необходимо признать, что не вирус убивает пациента, а сверхактивная иммунная система. Пламя «цитокинового огня» вышло из-под контроля и должно быть погашено. Оказание поддерживающей помощи (с помощью вентиляторов, которые сами разжигают огонь) и ожидание того, что цитокиновый пожар сгорит сам, просто не сработает ... этот подход ПОТЕРПЕЛ НЕУДАЧУ и привел к смерти десятков тысяч пациентов.
Систематическая отказ отделений интенсивной терапии принять лечение кортикостероидами стала следствием рекомендаций против использования кортикостероидов, опубликованных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и Американским торакальным обществом (ATS). В недавней публикации Общества интенсивной терапии, автором которой является один из членов группы (UM) Front Line COVID-19 Critical Care (UM), были выявлены ошибки, допущенные этими организациями в анализе исследований кортикостероидов на основе результатах пандемий атипичной пневмонии SARS и гриппа H1N1. Их ошибочная рекомендация избегать применения кортикостероидов при лечении COVID-19 привела к нарушению работы отделений интенсивной терапии во всем мире.
Наш протокол лечения, нацеленный на эти ключевые патологии, имеет постоянный успех, если его начать в течение 6 часов после того, как пациент с COVID19 почувствовал одышку или нуждался в ≥ 4 л / мин кислорода. Раннее начало такой терапии позволит значительно снизить занятость коек ОРИТ и потребность в ИВЛ.
Важно признать, что «пневмония COVID-19» не вызывает ОРДС.
Начальная фаза «недостаточности оксигенации» характеризуется нормальной эластичностью легких, низкой способностью к расправлению и почти нормальной содержанием воды в легких (по данным транспульмональной термодилюции). Это «фенотип L», о котором сообщают Гаттонини и его коллеги. [57-60] Лечение этих пациентов с ранней интубацией по протоколу лечения ARDNSnet вызовет заболевание, которое вы пытаетесь предотвратить, т.е. ОРДС.
Эти пациенты хорошо переносят гипоксию, без увеличения концентрации лактата в крови или снижения центральной венозной сатурации вене. Поэтому мы предлагаем свободное использование высокопоточных назальных канюль (HFNC) с частым изменением положения пациента (пронацией) и принятием «пермиссивной гипоксемии». Однако этот подход влечет за собой тщательное наблюдение за пациентом.
Пациенты, у которых цитокиновый шторм не «затухает», переходят в «фенотип Н», характеризующийся низкой податливостью легких, тяжелыми нарушениями оксигенации и набором PEEP (см. Рисунок 7). Прогрессирование к этой фазе усугубляется повреждением легких, вентилятор-индуцированное повреждение легких (VILI). Гистологическая картина «H-фенотипа» характеризуется крупозной организующейся пневмонией (AFOP) с обширным внутриальвеолярным отложением фибрина, называемым фибриновыми «шариками», с отсутствием гиалиновых мембран.
Кортикостероиды, по-видимому, мало эффективны при уже установленном AFOP. Высокие дозы метилпреднизолона следует применять на «ранней стадии» AFOP, однако у многих пациентов развивается необратимый легочный фиброз с длительной зависимостью от ИВЛ и, в конечном итоге, смертью. [61,62]
Важно признать, что пациенты с COVID-19 имеют различные фенотипы, которые, вероятно, зависят от генетической гетерогенности, возраста, вирусной нагрузки, иммунологического статуса, статуса питания, и сопутствующих заболеваний (см. Рисунок 5).
У пациентов с COVID-19 может развиться «тромбофильный фенотип» с тяжелой тромбоэмболической болезнью с небольшим количеством признаков поражения паренхимы легкого. Это говорит о том, что пациенты с легкой симптоматикой могут получить пользу от антикоагуляции. Кроме того, недостаточность витамина D усугубляет шторм цитокинов и, вероятно, увеличивает риск смерти.
Наконец, важно признать, что не существует известного терапевтического вмешательства, которое однозначно доказало бы улучшение исхода COVID-19. Это, однако, не означает, что мы должны принять нигилистический подход и ограничить лечение «поддерживающей помощью». Кроме того, вполне вероятно, что не будет ни одной «волшебной пули» для лечения COVID-19. Скорее, мы должны использовать несколько лекарств / вмешательств, которые имеют синергетический и совпадающий биологический эффект, которые являются безопасными, дешевыми и «легко» доступными. Воздействие COVID-19 на страны со средним и низким уровнем дохода будет огромным; эти страны не смогут позволить себе дорогие дизайнерские молекулы.
Рисунок 7. Последствия «стероидного» избегания ». КТ после 23 дней «поддерживающей терапии», демонстрирующая позднюю фибропролиферативную (необратимую) фазу заболевания легких COVID-19 (Фото предоставлено Dr. Pierre Kory, from NYC).