Аннотация
Диеты с очень низким содержанием углеводов или кетогенные диеты используются с 1920-х годов в качестве терапии эпилепсии и могут, в некоторых случаях, полностью устранить потребность в лекарствах. С 1960-х годов они стали широко известны как один из самых распространенных методов лечения ожирения. Недавняя работа за последнее десятилетие предоставила доказательства терапевтического потенциала кетогенных диет при многих патологических состояниях, таких как диабет, синдром поликистозных яичников, прыщи, неврологические заболевания, рак и улучшение факторов риска респираторных и сердечно-сосудистых заболеваний. Возможность того, что изменение потребления пищи может быть полезным для сокращения или устранения фармацевтических методов лечения, которые часто бывают пожизненными со значительными побочными эффектами, требует серьезного исследования. В этом обзоре рассматривается значение физиологического кетоза в свете этих данных и рассматриваются возможные механизмы терапевтического действия кетогенной диеты при различных заболеваниях. В настоящем обзоре также ставится вопрос о том, существуют ли еще какие-то предвзятые представления о кетогенных диетах, которые могут создавать ненужные препятствия для их использования в качестве терапевтических инструментов в руках врача.
Вступление
В последние годы в литературе накапливается все больше доказательств того, что кетогенные диеты с очень низким содержанием углеводов (VLCKD) могут играть терапевтическую роль при многочисленных заболеваниях. Использование VLCKD для лечения эпилепсии было хорошо установлено на протяжении многих десятилетий, и эти диеты стали еще более широко известными, так как они стали популярными в 1970-х годах для похудения - особенно как «диета Аткинса» 1. В последнее время терапевтическое использование Кетогенные диеты при других заболеваниях были изучены с положительными результатами - это важное направление для исследований, потому что, несомненно, если диетическое вмешательство может снизить зависимость от фармацевтического лечения, оно принесло бы значительные выгоды с экономической, а также социальной точки зрения, учитывая текущая годовая стоимость фармацевтических препаратов в размере 750 миллиардов долларов США.2
Кетогенные диеты характеризуются снижением количества углеводов (обычно до 50 г / день) и относительным увеличением пропорций белков и жиров. 3 Знания о метаболических эффектах классических кетогенных диет происходят из новаторской работы Кэхилла и коллеги в 1960-х годах 4, но осознание важности этих диет с клинической точки зрения можно проследить до начала 1920-х годов, когда они начали успешно использоваться для лечения эпилепсии5. к его использованию в Библии в рассказе об излеченном эпилептике (Новый Завет, Матфея 17: 14–21). Наряду с огромным количеством данных о влиянии правильного питания на состояние здоровья и профилактику заболеваний (инкапсулированных в различные руководящие принципы по питанию, представленные комитетами общественного здравоохранения во всем мире), также имеется достаточно данных, подтверждающих мнение о том, что низкоуглеводная диета может привести к улучшение некоторых метаболических путей и оказывает благотворное влияние на здоровье. Использовать «пищу как лекарство» столь же привлекательно, как и в древности, и в надежде реализовать это большое усилие было посвящено изучению влияния VLCKD на метаболизм человека. В этом обзоре мы рассмотрим все области, где были предложены кетогенные диеты как имеющие потенциальную клиническую полезность, с кратким обсуждением доказательств.
Что такое кетоз?
Инсулин активирует ключевые ферменты в путях, которые накапливают энергию, полученную из углеводов, и когда происходит отсутствие или нехватка пищевых углеводов, результирующее снижение уровня инсулина приводит к снижению липогенеза и накоплению жира. После нескольких дней голодания или резко сниженного потребления углеводов (ниже 50 г / день) запасы глюкозы становятся недостаточными как для нормального окисления жиров, так и в результате снабжения оксалоацетатом в цикле Кребса (что привело к фразе «ожоги жира в углеводное пламя »и для подачи глюкозы в центральную нервную систему (ЦНС) .4
ЦНС не может использовать жир в качестве источника энергии; следовательно, он обычно использует глюкозу. После 3–4 дней без потребления углеводов ЦНС «вынуждена» находить альтернативные источники энергии, и, как показали классические эксперименты Кэхилла и его коллег4, этот альтернативный источник энергии получается из-за перепроизводства ацетилкофермента А (КоА). Это состояние, наблюдаемое при длительном голодании, диабете 1 типа и рационе с высоким содержанием жиров и углеводов, приводит к выработке так называемых кетоновых тел (KBs), превышающих нормальные, то есть ацетоацетата, β-гидроксибутировой кислоты и ацетон - процесс, называемый кетогенезом, который происходит главным образом в митохондриальном матриксе в печени.
Основным KB, продуцируемым в печени, является ацетоацетат, но основным циркулирующим кетоном является β-гидроксибутират, хотя последний, строго говоря, не является KB, поскольку кетоновый фрагмент был восстановлен до гидроксильной группы. При нормальных условиях достаточного потребления углеводов выработка свободной ацетоуксусной кислоты незначительна, и она быстро метаболизируется различными тканями, особенно скелетными и сердечными мышцами. В условиях перепроизводства ацетоуксусной кислоты она накапливается выше нормального уровня, и часть ее превращается в два других KB, что приводит к кетонемии и кетонурии (присутствие KB в крови и моче). Характерный «сладкий» запах кетоза при дыхании вызван ацетоном, который, будучи очень летучим соединением, устраняется главным образом через дыхание в легких. Путь, который приводит к образованию 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА из ацетил-КоА, также происходит в цитозоле печеночных клеток, где он используется вместо этого для биосинтеза холестерина. При нормальных условиях концентрация KBs очень низка (<0,3 ммоль / л) по сравнению с глюкозой (~ 4 ммоль), и, поскольку глюкоза и KBs имеют сходный кМ для транспорта глюкозы в мозг, KB начинают использовать в качестве источник энергии ЦНС, когда они достигают концентрации около 4 ммоль / л, что близко к Km для транспортера монокарбоксилата.3, 6
KBs затем используются тканями в качестве источника энергии3 через путь, который приводит к образованию из β-гидроксибутирата двух молекул ацетил-КоА, которые в конечном итоге используются в цикле Кребса. Интересно отметить, что KBs могут производить больше энергии по сравнению с глюкозой из-за метаболических эффектов кетоза - высокий химический потенциал 3-β-гидроксибутирата приводит к увеличению ΔG0 гидролиза АТФ. Следует подчеркнуть, что, как показано в таблице 1, гликемия, хотя и сниженная, остается в пределах физиологических уровней из-за того факта, что глюкоза образуется из двух источников: из глюкогенных аминокислот и из глицерина, высвобождаемого в результате лизиса из триглицеридов.7
Table 1: Blood levels during a normal diet, ketogenic diet and diabetic ketoacidosis11
https://www.nature.com/articles/ejcn2013116/tables/1Мы хотели бы подчеркнуть, что кетоз является полностью физиологическим механизмом, и именно биохимик Ханс Кребс впервые упомянул физиологический кетоз, чтобы отличить его от патологического кетоацидоза, наблюдаемого при диабете 1 типа. 8 При физиологическом кетозе (который возникает во время очень низкого уровня -калорийные кетогенные диеты), кетонемия достигает максимальных уровней 7/8 ммоль / л (она не повышается именно потому, что ЦНС эффективно использует эти молекулы для получения энергии вместо глюкозы) и без изменения рН, тогда как при неконтролируемом диабетическом кетоацидозе оно может превышать 20 ммоль / л при сопутствующем снижении рН крови 9, 10 (таблица 1).
Терапевтические роли кетогенных диетСильные доказательстваПотеря веса
Нет никаких сомнений в том, что существуют убедительные доказательства того, что использование кетогенных диет в терапии для похудения является эффективным; однако существуют противоречивые теории относительно механизмов, с помощью которых они работают. Некоторые исследователи предполагают, что на самом деле нет никаких метаболических преимуществ в низкоуглеводных диетах, и что потеря веса происходит просто из-за уменьшения потребления калорий, вероятно, из-за повышенного сытого эффекта белка12. Другие вместо этого выдвигают гипотезу о том, что действительно существует Преимущества метаболизма, которые недавно были изучены более подробно, повышают интерес к роли VLCKD в потере веса и влиянии на метаболизм в целом13. Первый закон термодинамики, также известный как закон сохранения энергии, фактически контролирует концепции, лежащие в основе потери веса на протяжении более столетия, что приводит к трудностям в принятии других способов мышления. Придерживаясь этих традиционных концепций, Министерство сельского хозяйства США пришло к выводу, что диеты, которые уменьшают калории, приведут к эффективной потере веса независимо от состава макронутриентов, что считается менее важным, даже несущественным14. В отличие от этих взглядов, большинство Исследования ad-libitum показывают, что субъекты, соблюдающие низкоуглеводную диету, теряют больше веса в течение первых 3–6 месяцев по сравнению с теми, кто соблюдает сбалансированное питание. 15, 16, 17 Одна из гипотез заключается в том, что использование энергии белков в VLCKD «дорогой» процесс для организма и, следовательно, может привести к «растрате калорий», и, следовательно, к увеличению потери веса по сравнению с другими «менее дорогими» диетами. 13, 18, 19 Среднестатистическому организму человека требуется 60–65 г глюкоза в день, и на первом этапе диеты с очень низким содержанием углеводов это частично (16%) получается из глицерина, причем основная часть получается путем глюконеогенеза из белков диетического или тканевого происхождения. origin.12. Энергетическая стоимость глюконеогенеза была подтверждена в нескольких исследованиях7, и она была рассчитана на 400–600 ккал / день (как из-за эндогенных, так и из пищевых источников белков. 18 Несмотря на это, нет прямых экспериментальных данных, подтверждающих это интригующая гипотеза; напротив, недавнее исследование показало, что не было никаких изменений в расходе энергии в покое после VLCKD. 20 Более простое, возможно, более вероятное, объяснение улучшенной потери веса - возможное подавляющее аппетит действие кетоза. Механизм для этого не установлен, но данные подтверждают прямое действие KB вместе с изменениями в уровнях гормонов, которые влияют на аппетит, такой как грелин и лептин.21 Здесь мы можем резюмировать (перечислены в порядке важности и имеющихся данных), что вес Эффект потери VLCKD, по-видимому, обусловлен несколькими факторами:
- Снижение аппетита из-за более высокого эффекта сытости белков 12, 22 влияет на гормоны контроля аппетита21 и возможное прямое подавляющее аппетит действие KBs.23
- Снижение липогенеза и усиление липолиза. 7, 10
- Снижение коэффициента дыхания в покое и, следовательно, повышение метаболической эффективности при потреблении жиров. 20, 24
- Увеличение метаболических издержек глюконеогенеза и термического эффекта белков. 13, 18
Сердечно-сосудистые заболевания
Несколько доказательств указывают на положительное влияние VLCKD на сердечно-сосудистые факторы риска. В прошлом высказывались сомнения относительно их долгосрочной безопасности и повышенной эффективности по сравнению со «сбалансированными» диетами 25, а также явно отрицательные мнения относительно возможных вредных воздействий на уровни триглицеридов и холестерина в крови.26 Однако большинство недавних вместо этого исследования, как представляется, наглядно демонстрируют, что снижение содержания углеводов до уровней, которые вызывают физиологический кетоз (см. выше раздел «Что такое кетоз?»), может на самом деле привести к значительным преимуществам в профилях липидов крови. 15, 17, 27 Эффект VLCKD, по-видимому, особенно заметно на уровне триглицеридов в крови, 24, 28, но есть также существенные положительные эффекты на снижение общего холестерина и увеличение липопротеинов высокой плотности. 24, 28, 29 Кроме того, сообщалось, что VLCKD увеличивает размер и объем низких частицы липопротеина и холестерина 29, которые, как считается, снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку более мелкие частицы липопротеинов низкой плотности имеют более высокая атерогенность. Существуют также прямые связанные с питанием эффекты на общий синтез эндогенного холестерина. Ключевым ферментом в биосинтезе холестерина является 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктаза (мишень для статинов), которая активируется инсулином, что означает, что повышение уровня глюкозы в крови и, следовательно, уровня инсулина приведет к увеличению эндогенного синтеза холестерина. , Уменьшение содержания углеводов в рационе будет иметь противоположный эффект, и это, в сочетании с дополнительным ингибированием пищевого холестерина и жиров при эндогенном синтезе, вероятно, будет механизмом, посредством которого физиологический кетоз может улучшить липидные профили. Следовательно, существуют серьезные сомнения в отношении негативного влияния пищевых жиров, когда они потребляются как часть VLCKD, на уровни холестерина и триглицеридов в крови, в то время как существуют сильные указатели на положительное влияние VLCKD на эти параметры сердечно-сосудистого риска.27, 28
Сахарный диабет 2 типа
Резистентность к инсулину является основной характеристикой, лежащей в основе диабета 2 типа (СД2), но она также существует в континууме в общей популяции и в различной степени нарушает действие инсулина в клетках, что может вызывать широкий спектр признаков и симптомов. Основной особенностью резистентности к инсулину является нарушение способности мышечных клеток поглощать циркулирующую глюкозу. Человек с инсулинорезистентностью будет перенаправлять большую долю пищевых углеводов в печень, где большая часть его превращается в жир (то есть, de novo lipogenesis), а не окисляется для получения энергии в скелетных мышцах. 30 Хотя Hellerstein31 недавно сообщал что липогенез de novo вносит только около 20% новых триглицеридов, это большее превращение пищевых углеводов в жиры, большая часть которых поступает в кровоток в виде насыщенных жиров, является метаболической аномалией, которая значительно увеличивает риск развития диабета и сердечных заболеваний. Таким образом, резистентность к инсулину функционально проявляется как «непереносимость углеводов». Когда уровень углеводов в рационе питания ограничен уровнем, ниже которого он незначительно преобразуется в жир (порог, который варьируется от человека к человеку), признаки и симптомы резистентности к инсулину улучшаются или часто полностью исчезают.
В исследованиях, которые оценили правильно сформулированные диеты с очень низким содержанием углеводов и зафиксировали высокие показатели соблюдения у людей с СД2, результаты были просто замечательными. Bistrian et al. 32 сообщили об отмене инсулина и значительной потере веса в течение нескольких недель у лиц с СД2, которые получали очень низкокалорийную и углеводную диету. Gumbiner и соавт.33 кормили страдающих ожирением пациентов с T2D двумя типами гипокалорийной (650 ккал) диеты в течение 3 недель, они соответствовали белку, но у одного было намного меньше содержания углеводов (24 против 94 г / день). Как и ожидалось, низкоуглеводная диета привела к значительному повышению уровня циркулирующих кетонов (~ 3 ммоль / л), что было тесно связано с более низким уровнем глюкозы в печени. Интересно, что была сильная обратная корреляция между циркулирующими кетонами и печеночной выработкой глюкозы, что позволяет предположить, что более высокие уровни кетонов связаны с более благоприятным воздействием на гликемический контроль у диабетиков. Совсем недавно Боден и соавт.34 провели стационарное исследование пациентов с ожирением и СД2, которым в течение 2 недель давали низкоуглеводную диету (<20 г / день). Уровень глюкозы в плазме снизился с 7,5 до 6,3 ммоль / л, гемоглобин A1c снизился с 7,3 до 6,8%, и были отмечены значительные улучшения (75%) чувствительности к инсулину.
В более длительном исследовании 35 пациентам с ожирением с СД2 была назначена правильно составленная кетогенная диета в течение 56 недель, и через 12 недель наблюдались значительные улучшения как в потере веса, так и в метаболических параметрах, которые продолжались в течение 56 недель, о чем свидетельствуют улучшения уровня глюкозы в крови при голодании. (-51%), общий холестерин (-29%), липопротеин-холестерин высокой плотности (63%), липопротеин-холестерин низкой плотности (-33%) и триглицериды (-41%). Интересно отметить, что в недавнем исследовании пациентов с избыточной массой тела, не страдающих диабетом, сообщалось, что во время кетоза натощак не влиял на глюкозу, но наблюдалось повышение концентрации глюкозы в крови после приема пищи. Эти данные свидетельствуют о различном влиянии кетоза на гомеостаз глюкозы у лиц с диабетом и без диабета. 21 Другие исследования подтверждают долгосрочную эффективность кетогенной диеты при лечении осложнений T2D.36, 37 Хотя значительное снижение массы жира часто происходит, когда люди Ограничение углеводов, улучшение гликемического контроля, гемоглобина A1c и липидных маркеров, а также сокращение использования или отмены инсулина и других лекарств во многих случаях происходит до того, как происходит значительная потеря веса. Более того, в изокалорических экспериментах люди с резистентностью к инсулину демонстрировали значительно улучшенные маркеры метаболического синдрома, чем диеты с более низким содержанием жира.27 Интересно в этом отношении, что недавнее чрезвычайно большое эпидемиологическое исследование сообщило, что риск диабета напрямую коррелирует, по-видимому, причинно-следственной связи, только с потреблением сахара, независимо от веса или малоподвижного образа жизни.
Таким образом, люди с метаболическим синдромом, инсулинорезистентностью и СД2 (все заболевания непереносимостью углеводов), вероятно, увидят как симптоматическое, так и объективное улучшение биомаркеров риска заболевания, если они будут следовать правильно сформулированной диете с очень низким содержанием углеводов. Контроль уровня глюкозы улучшается не только потому, что поступает меньше глюкозы, но и потому, что улучшается и системная чувствительность к инсулину.
Эпилепсия
С 1920 года кетогенная диета была признана эффективным средством лечения тяжелой детской эпилепсии, но после введения противосудорожных препаратов интерес к кетогенной диете снизился до 1990-х годов, и последующие исследования и клинические испытания продемонстрировали ее практическую полезность. , Были проведены различные исследования, чтобы понять механизм его действия при эпилепсии, но до сих пор он остается в значительной степени неопределенным5. Было выдвинуто несколько гипотез, пытающихся объяснить механизм действия кетогенных диет: (1) прямой противосудорожный эффект КБ. ; (2) снижение возбудимости нейронов, вызванное KBs; 39 (3) влияние на мишень млекопитающих пути рапамицина. В 2008 году Hartman et al. 41 продемонстрировали эффективность кетогенной диеты в тесте на 6-Гц у мышей. , но также сообщил, что защита от судорог не была связана с уровнем кетоза в крови, что указывает на необходимость изучения механизма (механизмов) действия, отличных от тех, которые непосредственно связаны с концентрацией KB в крови. Большинство исследователей предполагают, что метаболический механизм (ы), активируемый кетогенными диетами (см. Выше), может влиять на активность нейротрансмиттеров в нейронах, и в настоящее время это область активных исследований. Хотя механизмы действия не ясны, кетогенная диета в настоящее время считается неотъемлемой частью интегративного подхода, наряду с медикаментозной терапией, в основных центрах эпилепсии во всем мире 42, важным преимуществом которого является сокращение употребления наркотиков и сопутствующее сокращение в тяжелых случаях. побочные эффекты часто связаны с противоэпилептическими средствами. Эффективность кетогенных диет настоятельно подтверждается в недавнем Кокрановском обзоре, где все исследования показали снижение судорог на 30–40% по сравнению со сравнительным контролем, и авторы обзора сообщили, что у детей эффекты были «сопоставимы с современными противоэпилептическими препаратами». Основным недостатком кетогенной диеты была трудная переносимость и высокие показатели отсева - учитывая чрезвычайно положительные результаты и серьезные побочные эффекты, которые характерны для противоэпилептических препаратов, разработка более легкой в применении кетогенной диеты была бы достойной целью5.
В заключение, роль кетогенных диет в лечении эпилепсии хорошо известна, и мы уверены, что это также относится к потере веса, сердечно-сосудистым заболеваниям и СД2. Недавние исследования, рассмотренные здесь, демонстрируют улучшение многих факторов риска, таких как вес, насыщенные жиры, воспаление и другие биомаркеры, как следствие употребления правильно сформулированных низкоуглеводных диет, и эта работа должна способствовать продолжению тщательного изучения их терапевтической ценности ( Рисунок 1).
Новые доказательстваПрыщи (акне)
В последние годы было опубликовано все больше исследований, предполагающих, что, по крайней мере, для определенных типов пищевых продуктов есть питательное влияние на развитие прыщей. Негативные эффекты, по-видимому, заключаются в способности некоторых пищевых продуктов / питательных веществ стимулировать пролиферативные пути, которые, в свою очередь, стимулируют развитие прыщей. Подозреваемые продукты включают продукты с высокой гликемической нагрузкой и молоко.11, 43, 44 Другие данные получены из нескольких исследований, сообщающих что распространенность прыщей значительно варьирует между различными популяциями и существенно ниже в незападных популяциях, которые придерживаются традиционных диет 45, среди этих традиционных диет распространенным фактором является низкая гликемическая нагрузка.46 Различные исследования предоставили доказательства того, что высокая гликемическая нагрузка Диеты связаны с этиологией угрей благодаря их способности стимулировать инсулин, биодоступность андрогенов и активность инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), в то время как полезные эффекты диет с низкой гликемической нагрузкой, кроме веса и глюкозы в крови уровни также включают улучшение качества кожи.44 Клинические и экспериментальные данные на самом деле предполагают, каким образом инсулин может увеличить андро производство генов и их воздействие через индукцию стероидогенных ферментов 47, секрецию гипофизом гонадотропин-рилизинг-гормона и выработку связывающего половые гормоны глобулина.48 Инсулин также способен снижать уровни IGF-связывающего белка-1 в сыворотке, увеличивая эффект IGF-1.49 Эти действия, опосредованные инсулином, могут, следовательно, влиять на различные факторы, лежащие в основе развития угрей, такие как:
- Повышенная пролиферация базальных кератиноцитов в пилосебозных протоках.
- Аномальная десквамация фолликулярного эпителия.
- Увеличение андроген-опосредованной продукции кожного сала.
- Колонизация рогового слоя Propionibacterium acnes и последующее воспаление.
Таким образом, существуют убедительные, хотя пока еще не убедительные, клинические и физиологические доказательства того, что кетогенная диета может быть эффективной для снижения тяжести и прогрессирования угрей, и для решения этой проблемы потребуются рандомизированные клинические испытания.
Рак
Канцерогенез - это сложный процесс, включающий множественные последовательные мутации, которые происходят случайным образом в ДНК нормальных клеток в течение многих лет, даже десятилетий, пока, наконец, специфические гены не мутируют, а рост клеток выходит из-под контроля, что приводит к полному неопластическому фенотипу и часто метастазированию. Существуют доказательства того, что гиперинсулинемия, гипергликемия и хроническое воспаление могут влиять на опухолевый процесс различными путями, включая путь инсулин / IGF-1, и большинство раковых клеток экспрессируют рецепторы инсулина и IGF-1. Было показано, что инсулин стимулирует митогенез (даже в клетках, в которых отсутствуют рецепторы IGF-1) 50, и он также может вносить вклад, стимулируя множественные раковые механизмы, включая пролиферацию, защиту от апоптических стимулов, инвазию и метастазирование.51 Путь IFG1 / инсулин также может усиливать стимулирование и прогрессирование многих типов раковых клеток и облегчение диффузии рака посредством ангиогенеза.52 Инсулин может действовать напрямую, но также косвенно через IGF-1, так как он снижает выработку печеночных IGF-связывающих белков-1 и -2, 53 тем самым увеличивая уровни циркулирующего свободного активного IGF-1, который может играть роль в канцерогенезе из-за его митогенной и антиапоптотической активности. 53 Принимая во внимание очевидную связь между углеводами и инсулином (и IGF-1), связь между углеводом и раком является возможным следствием. и некоторые ссылки были признаны с 1920-х годов, когда русско-немецкий врач д-р А. Браунштейн заметил, что глюкозурия заметно уменьшается при диабете ients, у которых развился рак. [54] Позднее Варбург и другие [55] из меховой биологии Института Кайзера Вильхейма описали то, что позже было известно как эффект Варбурга - когда энергия преимущественно генерируется высокой скоростью гликолиза с последующей ферментацией молочной кислоты в цитозоле, даже в присутствии большого количества кислорода.51, 55 Эффект Варбурга был подтвержден во многих исследованиях, и сегодня он является общепризнанным признаком многих видов рака, и быстро растущие опухолевые клетки обычно имеют гликолитические показатели в 200 раз выше, чем у их нормальные ткани происхождения.56 Как указывалось выше, стимул пути инсулина / IGF-1 участвует в развитии рака, но также может играть роль повреждение или дисфункция митохондрий. 18, 57, 58 Дисфункциональные митохондрии могут активировать некоторые онкогены фосфатидилинозитол-3-киназа / Akt-млекопитающее-мишень сигнального пути рапамицина. 58 Akt, нижний уровень передачи сигналов инсулина, 59 участвует в изменениях метаболизма и увеличения опухолевых клеток. устойчивость к апоптозу; это также снижает β-окисление и увеличивает синтез липидов в цитозоле. 60 Следовательно, представляется разумной вероятность того, что диета с очень низким содержанием углеводов может помочь уменьшить прогрессирование некоторых видов рака, хотя в настоящее время доказательства являются предварительными. 61 В 1980-х годах исследования на семенных животных, проведенные Тисдейлом и его коллегами62, 63 показали, что кетогенная диета была способна уменьшить размер опухоли у мышей, в то время как более недавние исследования предоставили доказательства того, что кетогенные диеты могут снижать прогрессирование опухоли у людей, по крайней мере, настолько, насколько это возможно. Это касается рака желудка и головного мозга. 64, 65, 66, 67 Хотя рандомизированных контролируемых исследований с VLCKD пока не проводилось на пациентах, и большая часть доказательств, касающихся влияния VLCKD на выживаемость пациентов, до сих пор является неподтвержденной, 68, 69, 70 В самой недавней статье Fine et al.71 предполагается, что ингибирование инсулина, вызванное кетогенной диетой, может быть возможным дополнительным лечением больных раком. Таким образом, кетогенные диеты, возможно, благодаря глюкозному «голоданию» опухолевых клеток и уменьшению влияния прямого действия, связанного с инсулином, на рост клеток, обещают помочь как минимум в какой-либо форме лечения рака и заслуживают дальнейшего и более глубокого изучения. - несомненно, доказательства оправдывают проведение клинических испытаний.
Синдром поликистоза яичников
Синдром поликистозных яичников (PCOS) является распространенным эндокринным заболеванием у женщин, с высокой распространенностью (6–10%), 72 симптома включают гиперандрогенизм, овуляторную дисфункцию, ожирение, инсулинорезистентность и субфертильность. Резистентность к инсулину и связанная с этим гиперинсулинемия на самом деле является очень распространенной особенностью, затрагивающей около 65–70% женщин с СПКЯ; 73 она чаще всего наблюдается у пациентов с ожирением, поражая 70–80%, по сравнению только с 20–25% страдающих от БКПС. 72 Несмотря на это наблюдение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, по-видимому, связаны с СПКЯ независимо от ожирения, и модификации нормальных клеточных механизмов передачи сигналов инсулина были продемонстрированы как у худых, так и у пациентов с ожирением. Кроме того, высокий уровень инсулина в крови может действовать за счет усиления андрогенной гормональной стимуляции яичниковых тека-клеток, а также усиления гонадотропин-стимулированного андрогенного стероидогенеза яичников, хотя последние данные свидетельствуют о том, что вызванное инсулином увеличение секреции гормонов яичников не сопровождается повышенным метаболизм стероидов.74 Гиперинсулинемия может также влиять на центральное действие андрогенов, нарушая ингибирование прогестероном генератора импульсов гонадотропин-рилизинг-гормона.75 Также было показано, что инсулин увеличивает экспрессию адреналового стероидогенного фермента мРНК47, а также адреналовую чувствительность к адренокортикотропному гормону.76
Женщины с СПКЯ часто демонстрируют многие признаки, связанные с метаболическим синдромом, такие как резистентность к инсулину, ожирение, непереносимость глюкозы, СД2, дислипидемия, а также высокий уровень воспаления. Предлагаемые методы лечения включают те, которые снижают резистентность к инсулину / гиперинсулинемию, такие как изменения образа жизни (физические упражнения, диета и потеря веса), и фармакологические методы лечения, которые включают введение тиазолидиндионов или метформина. Очевидно, что любые вмешательства, которые улучшают инсулинемию и уменьшают массу тела, также могут быть эффективными в снижении гиперандрогении, нормализации овуляции и уменьшении различных симптомов СПКЯ.
Наконец, хотя у нас есть только предварительные доказательства положительных эффектов VLCKD при PCOS, 77 существуют четкие механизмы, которые согласуются с физиологическим правдоподобием такой диетической терапии.
Неврологические заболевания
Появляющиеся данные свидетельствуют о возможном терапевтическом использовании кетогенных диет при множественных неврологических расстройствах, кроме эпилепсии 78, включая головную боль, нейротравму, болезнь Альцгеймера и Паркинсона, нарушения сна, рак мозга, аутизм и рассеянный склероз.79 Хотя эти различные заболевания явно отличаются от друг друга, общей основой, потенциально объясняющей эффективность кетогенной диеты, может быть нейропротекторный эффект при любом заболевании, при котором патогенез включает нарушения в использовании клеточной энергии, что является общей характеристикой при многих неврологических нарушениях.79 Точный механизм (ы), с помощью которого кетогенная диета может действовать до сих пор плохо изучена; однако некоторые опубликованные отчеты могут содержать полезные предложения. Например, недавно сообщалось, что KBs действуют как нейропротекторные агенты, повышая уровни АТФ и уменьшая продукцию активных форм кислорода в неврологических тканях 80, наряду с усилением митохондриального биогенеза, что может способствовать усилению регуляции синаптической функции80. Кроме того, усиленный синтез полиненасыщенных жирных кислот, стимулируемых KD, может играть роль в регуляции возбудимости нейрональной мембраны: например, было продемонстрировано, что полиненасыщенные жирные кислоты модулируют возбудимость нейронов, блокируя натриевые каналы, управляемые напряжением.81 Еще одна возможность заключается в том, что, уменьшая метаболизм глюкозы, кетогенные диеты могут активировать противосудорожные механизмы, как сообщалось в модели на крысах. 82 Кроме того, предполагается, что ограничение калорий как таковое оказывает нейропротективное действие, включая улучшение функции митохондрий, снижение окислительного стресса и апоптоз, и ингибирование провоспалительных медиаторов, таких как цитокины umour necrosis factor-α и interleukins.83 Хотя были собраны многообещающие данные (см. ниже), в настоящее время реальные клинические преимущества кетогенной диеты при большинстве неврологических заболеваний остаются в основном спекулятивными и неопределенными, за исключением значительного исключения его использования в лечение судорожных заболеваний.
Болезнь Альцгеймера
Пациенты, страдающие болезнью Альцгеймера, имеют более высокую частоту приступов по сравнению с неповрежденными людьми 84, и недавно было сообщено, что возбудимость нейронов повышена, 85, 86 и нейронные контуры и митохондриальный гомеостаз изменены.87
На основании отчетов, описанных выше, эти результаты указывают на возможную роль кетогенной диеты в лечении болезни Альцгеймера в клинике. Подтверждающие данные предоставлены исследованием, в котором сообщалось, что, по крайней мере, в отдельных условиях наблюдалось значительное клиническое улучшение у пациентов с болезнью Альцгеймера, получавших кетогенную диету.88 Было высказано предположение, что это, по крайней мере частично, связано с улучшением митохондриальной функции, вторичной по отношению к сообщенные защитные эффекты KBs против токсических последствий воздействия на β-амилоид культивируемых нейронов.89. На модели болезни Альцгеймера на животных у трансгенных мышей, употребляющих кетогенную диету, наблюдалась лучшая функция митохондрий и меньше окислительного стресса и отложений β-амилоида, когда по сравнению с контрольной группой, получавшей нормальное питание. Эти многообещающие результаты должны стимулировать дальнейшие исследования, необходимые для улучшения нашего понимания потенциальных преимуществ кетогенной диеты при этом изнурительном и, до сих пор, необратимом заболевании.
Болезнь Паркинсона
Описанное выше возможное положительное влияние кетогенных диет на митохондриальную активность также было предложено для объяснения улучшенных показателей по стандартной шкале тяжести болезни Паркинсона, демонстрируемых некоторыми пациентами.91 Кроме того, типичное повреждение митохондриальной дыхательной цепи, которое встречается на животных моделях. Болезнь Паркинсона была снижена с помощью кетогенной диеты 89, однако реальная польза от этой диеты остается в основном спекулятивной и неопределенной.
Черепно-мозговая травма
Травматическое повреждение головного мозга может со временем привести к эпилепсии. Из-за эффективного использования кетогенной диеты для уменьшения судорог (см. Выше), было высказано предположение, что это может также улучшить клинический статус при повреждении головного мозга, особенно за счет снижения частоты отдаленных последствий, таких как эпилепсия.79 Положительный Также сообщалось о влиянии кетогенной диеты на уменьшение объема ушиба коры в зависимости от возраста на модели повреждения коры головного мозга у животных, что связано с зависимостью от созревания в метаболизме кетонов в мозге.92 Эти результаты были также подтверждены демонстрация того, что кетогенная диета снижает посттравматические нарушения когнитивных и моторных функций, по крайней мере, на модели крыс.93
Противоэпилептогенная активность кетогенной диеты после черепно-мозговой травмы противоречива, 94 и необходимы дальнейшие исследования для увеличения соответствующих знаний.
Боковой амиотрофический склероз
Дисфункция в производстве энергии, то есть нарушение функции митохондрий, вероятно, играет роль в патогенезе многих нейродегенеративных заболеваний, возможно, включая боковой амиотрофический склероз. Исходя из этого, кетогенная диета была предложена в качестве побочного терапевтического подхода при этом заболевании.95 Исследования Zhao et al.96 выявили как гистологические, так и функциональные улучшения на животной модели бокового амиотрофического склероза при назначении кетогенной диеты по сравнению с тем, когда дали контрольную диету. Хотя время выживания не было увеличено, среди полученных результатов было зарегистрировано более высокое число двигательных нейронов и снижение двигательной функции.
Тем не менее, в настоящее время прямые эксперименты и клинические испытания на людях все еще отсутствуют, и во избежание возникновения ложных надежд предварительные данные из моделей на животных, очевидно, следует рассматривать очень осторожно.
Влияние кетогенной диеты на функцию дыхания
Метаболические эффекты кетогенной диеты подразумевают более высокое, чем обычно, окисление жиров, что, в свою очередь, приводит к снижению значений коэффициента дыхательного обмена. 20, 97 Выход метаболического диоксида углерода можно рассчитать как произведение альвеолярной вентиляции, умноженное на фракционный альвеолярный концентрация углекислого газа. Легочная вентиляция отличается от альвеолярной вентиляции только количеством физиологического мертвого пространства, и нет никаких оснований подозревать изменение физиологического мертвого пространства при применении диетических манипуляций. Следовательно, после кетогенного диеты, вызванного снижением коэффициента дыхательного обмена и метаболического выброса углекислого газа, ожидается снижение парциального давления углекислого газа в артериальной крови или легочной вентиляции легких или того и другого. Если подтверждено, эти эффекты могут быть полезны при лечении пациентов с дыхательной недостаточностью; Однако этот аспект кетогенной диеты еще предстоит изучить. Sabapathy и соавт. [98] наблюдали, что снижение содержания гликогена в мышцах вызывает снижение коэффициента дыхательного обмена, что связано с уменьшением парциального давления углекислого газа и постоянством вентиляции легких. Эти данные, по крайней мере, предполагают потенциальные полезные эффекты этой диеты у пациентов с повышенным содержанием углекислого газа, значениями парциального артериального давления вследствие дыхательной недостаточности. Конечно, необходимы дополнительные исследования, чтобы проверить эту рабочую гипотезу.
Потенциальные риски кетогенных диет
Если мы приравниваем де-факто кетогенные диеты к высокобелковым диетам (что не всегда правильно), то риски, предлагаемые критиками такого типа диетического подхода, в основном связаны с возможным повреждением почек из-за высокого уровня выделения азота во время белкового обмена, который может вызвать повышение клубочкового давления и гиперфильтрацию. 12 Между исследованиями нет широкого согласия; однако некоторые предполагают возможность повреждения почек из исследований на животных, 99, 100, тогда как другие, рассматривая обе модели на животных, мета-анализы и исследования на людях, предполагают, что даже высокие уровни белка в рационе не нарушают функцию почек.101, 102 У субъектов с неповрежденной почечной функцией более высокие уровни белка в рационе вызывали некоторые функциональные и морфологические адаптации без отрицательных эффектов.103 На самом деле могут быть связанные с почками эффекты, но на артериальное давление, а не морфологические повреждения. Аминокислоты, участвующие в глюконеогенезе и / или производстве мочевины в целом, оказывают понижающее кровяное давление действие, тогда как подкисляющие аминокислоты имеют тенденцию вызывать повышение кровяного давления. Субъекты с почечной недостаточностью, даже субклинические, пациенты с трансплантацией почки и люди с метаболическим синдромом или другими заболеваниями, связанными с ожирением, будут более восприимчивы к гипертоническому действию аминокислот, особенно сульфатированного сорта.104 Хорошо документированная корреляция между ожирением и Снижение количества нефрона при повышенном кровяном давлении ставит под угрозу субъектов с СД2 или метаболическим синдромом, даже если у диабетиков с поражением почек эти эффекты не всегда согласуются с гипотезой. 12,105,106 На самом деле, хотя некоторые авторы сообщают о положительном влиянии снижения потребление белка от 1,2 до 0,9 г / кг в краткосрочной перспективе при альбуминурии при СД2, 107 те же авторы впоследствии заявили вместо этого, что ограничение белка с пищей не является ни необходимым, ни полезным в долгосрочной перспективе.108
Кроме того, следует отметить, что кетогенные диеты содержат только относительно высокое содержание белка18, 106 и что некоторые недавние исследования показали, что VLCKD может даже вызывать регресс диабетической нефропатии у мышей.109 Что касается возможного ацидоза во время VLCKD, то есть концентрации KBs никогда не поднимается выше 8 ммоль / л10, этот риск практически отсутствует у субъектов с нормальной функцией инсулина.
Выводы
Кетогенные диеты обычно считаются полезным инструментом для контроля веса, и многие исследования предполагают, что они могут быть более эффективными, чем диеты с низким содержанием жиров, хотя в литературе нет согласованности в отношении их абсолютной эффективности и даже возникают некоторые сомнения в отношении безопасности. Но в кетогенной диете есть «скрытое лицо»: ее более широкое терапевтическое действие. Как обсуждается в этом обзоре, есть новые и захватывающие сценарии использования кетогенных диет при раке, T2D, PCOS, сердечно-сосудистых и неврологических заболеваниях. Необходимы дальнейшие исследования для более детального изучения потенциальных терапевтических механизмов, их эффективности и безопасности, и мы приглашаем всех исследователей принять этот вызов без ущерба.