https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5859494/ (март 2018)
Перевод
Влияние диеты на противоопухолевую иммунную реакцию организма
АннотацияИммунотерапия превратилась в стандартную терапию для нескольких видов рака, но многое еще предстоит сделать, чтобы расширить охват ее эффективности, особенно для Раков, резистентных к каждому показанию. Этот обзор предполагает, что питание может влиять и потенциально усиливать иммунный ответ против рака. Рассмотрены общие механизмы, которые связывают принципы питания с иммунной функцией и могут влиять на эффективность противоопухолевой иммунотерапии. Это также является предпосылкой для исследовательского проекта, направленного на определение наилучшей диеты для усиления иммунотерапии против опухолей (проект D. I. E. T). Особое внимание уделяется микробиоте кишечника и влиянию ее состава на иммунную систему. Кроме того, обсуждаются диетические модели, влияющие на иммунную функцию, включая ценность соблюдения здоровых диет, таких как средиземноморская, овощная, японская или регулирующая микробиоту диета, очень низкая кетогенная диета, которая, как было показано, снижает риск развития нескольких видов рака и снижает смертность, связанную с ними. Наконец, добавки, такие как омега-3 и полифенолы, обсуждаются как потенциальные подходы, которые могут принести пользу здоровому питанию и образу жизни в контексте иммунотерапии.
Терапия ингибиторами Check point привела к изменению парадигмы в лечении запущенного рака, введя иммунотерапию в качестве признанного метода первой и второй линии. Главным преимуществом является долгосрочная эффективность, которую можно наблюдать с помощью иммунотерапевтических средств по сравнению с другими стандартными методами лечения, такими как химиотерапия или ингибиторы патогенеза. Однако только подмножество раковых опухолей в пределах каждого признака реагирует на это лечение, оставляя большинство пациентов незатронутыми этой потенциально лечебной модальностью [1].
Недавно мы показали, что человеческие раковые опухоли развиваются после строгого отбора в соответствии с дегенеративным процессом, основанным на генетической нестабильности и приводящим к пробному и ошибочному усилению онкогенных процессов или через упорядоченное поэтапное накопление соответствующих мутаций драйвера. В первом случае дегенеративный и хаотический процесс связан с усилением иммуногенности раковых клеток, в то время как во втором раковые клетки адаптируются к росту, не будучи распознанными иммунным надзором хозяина [2]. Иммунотерапия работает только в контексте иммуногенного беспорядочного рака, в то время как молчаливые опухоли устойчивы. В пределах иммуногенных опухолей только часть из них поддается иммунотерапии, и причины непредсказуемых исходов остаются неизвестными.
Иммунную реактивность при раке могут определять три категории факторов: генетический состав хозяина, соматический профиль раковых клеток и окружающая среда [3].
Хотя большинство усилий по пониманию иммунной реактивности сосредоточено на соматических изменениях раковых клеток и их влиянии на клетки-хозяева внутри ракового микроокружения и в циркуляции, относительно мало информации имеется о роли факторов окружающей среды в модуляции раковых взаимодействий. Здесь мы суммировали, как фундаментальный аспект повседневной жизни, диетические привычки, могут влиять на рост рака и / или реакцию на иммунную модуляцию. Наблюдаются явные вариации в функциях иммунома человека в зависимости от простых переменных, таких как возраст, физиологический или патологический статус, что недавно обсуждалось Davis et al. [4].
Несколько состояний были связаны с изменениями в иммунной функции. Однако нутри-геномику (анализ транскрипционных программ, активируемых питательными веществами) отстаивали немногие. Существует несколько способов, с помощью которых питание может влиять на рост рака через системные или местные эффекты в микроокружении опухоли (ТМЭ). Метаболические факторы, такие как снижение уровня аргинина и триптофана, повышенный метаболизм глюкозы с последующим повышением уровня лактата и аденозиновый путь, как известно, оказывают влияние на иммунную активность внутри тме. Также очевидно, что общий метаболический статус, определяющий отклонения от идеальной массы тела, оказывает большое влияние на иммунный статус. Кроме того, определенные пищевые компоненты, такие как витамины, могут быть модулированы питательным статусом и вторично влиять на иммунную функцию. Кроме того, питание может влиять на микробиом кишечника, который, в свою очередь, оказывает резко различное влияние на иммунную функцию в зависимости от его состава [5-7]. Все эти аспекты питания в контексте иммунной биологии рака будут рассмотрены здесь.
Связь между иммунитетом и питаниемПища представляет собой не только источник питательных веществ для роста организма и поддержания жизненно важных функций, но и включает в себя пищевые компоненты, которые ведут себя как антигены. В частности, врожденные и адаптивные иммунные клетки кишечника, рассеянные по всей пластинке propria или присутствующие во вторичных лимфоидных органах, таких как пластыри Пейера и лимфоидные фолликулы толстой кишки, могут вызывать устойчивую реакцию при стимуляции пищевыми антигенами. Фактически было показано, что прием пищи приводит к состоянию постпрандиального низкодифференцированного воспаления, которое является не только региональным, но и системным [8]. У здоровых добровольцев сывороточный уровень воспалительного цитокина, интерлейкина (Ил)-17, резко повышается через 1 ч после приема гиперкалорийного завтрака западного типа [9]. Этого не наблюдалось в контрольной группе лиц, которые употребляли вместе с завтраком полифенолы, содержащие фруктовый сок. Эти вещества характеризуются замечательной противовоспалительной активностью, которая обусловливает снижение концентрации IL-17 в сыворотке крови.
Исследование, проведенное на детях с нормальным весом, которые в течение 1 года придерживались средиземноморской диеты (МД), по сравнению с контрольными группами, не соблюдавшими рекомендации по здоровому питанию, продемонстрировало различные иммунные профили [10, 11]. Довольно интересно, что в конце исследования в первой группе уровень противовоспалительного цитокина IL-10 в слюне повышался, в то время как уровень IL-17 снижался. В последней группе детей, питавшихся преимущественно “нездоровой пищей”, наблюдалось резкое повышение уровня IL-17 за счет Ил-10. В этом контексте IL-10 является цитокином, преимущественно продуцируемым регуляторными клетками FOXP3+ T (TREG), которые индуцируются в кишечнике несколькими пищевыми компонентами, такими как витамины (А и D), полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3) и полифенолы.
Гомеостатическое равновесие между TREG-клетками (IL-10) и Th17-клетками (IL-17) нарушается в различных клинических условиях. В целом ожирение, связанное с диетой, представляет собой системное воспалительное состояние, характеризующееся избыточной продукцией IL-17 и IL-21, которые, в свою очередь, являются сильными индукторами Th17-клеток [12, 13]. Интенсивный и длительный воспалительный статус у тучных людей ответственен за диабет, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенерацию и, в некоторых случаях, рак.
Иммуносенсация известна как снижение иммунной системы С возрастом, что приводит к увеличению частоты инфекционных, аутоиммунных и неопластических заболеваний у пожилых людей [14]. Гипопитание в пожилом возрасте усугубляет и без того ослабленный иммунитет, так как пожилые люди часто недоедают в связи с плохими социально-экономическими условиями, психическими заболеваниями и потерей зубов [15]. Важно отметить, что недостаток белков и олигоэлементов у пожилых людей определяет тяжелый иммунный дефицит, который может привести к летальному исходу. Например, дефицит цинка у пожилых людей встречается очень часто, но не диагностируется, что приводит к нарушению функционирования Т-клеток, увеличению частоты респираторных инфекций и плохим ответам на вакцинацию [16]. Следовательно, прием цинковых добавок в пожилом возрасте с дефицитом цинка очень эффективен для лечения хронических заболеваний [17]. Среди других натуральных продуктов имеются данные о том, что введение полифенолов красного винограда пожилым людям восстанавливает нарушенные функции Т-клеток, тем самым повышая защиту от зимних инфекций [18]. Кроме того, было показано, что пребиотики, пробиотики и симбиотики восстанавливают врожденный и адаптивный иммунитет у пожилых людей, а также корректируют изменения кишечной микробиоты, которая в нормальных условиях способствует иммунному гомеостазу, балансируя равновесие между TREG-клетками и Th17-клетками [19]. Иммуномодуляция, оказываемая натуральными продуктами у пожилых людей, показана в Таблице 1.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articl ... able/Tab1/Иммунные клетки, происходящие из циркуляции, включая моноциты, представляют собой значительный компонент микроокружения опухоли [20]. Моноциты дифференцируются в опухолеассоциированные макрофаги (Тамс), плотность которых положительно коррелирует с прогрессией опухоли [20]. В высокоиммуногенных опухолях также присутствуют Т-цитотоксические (ТК) клетки, что приводит к разрушению опухоли или, по крайней мере, к ограничению роста рака. Однако опухолевые клетки и Тамс продуцируют супрессивные цитокины [например, IL-10 и трансформирующий фактор роста (TGF)-бета], которые, в свою очередь, снижают цитотоксичность, опосредованную Т-клетками [21]. Кроме того, Тамс экспрессируют лиганд PD-1, который связывается с PD-1, ингибируя функцию ТК клеток [22]. Важно отметить, что Тамс секретируют хемокины CCL17 и CCL22, которые привлекают TREG-клетки и Th2-клетки к опухолевому участку, тем самым снижая регуляцию функции Th1-клеток [20]. Хорошо известно, что Th1-родственные цитокины, такие как IL-2 и интерферон (IFN)-гамма, позволяют пролиферировать ТК и естественным киллерам (NK) клеток, одновременно усиливая их функцию, соответственно. Тогда целостность функции Th1 необходима для того, чтобы ТК и NK клеточно-опосредованное разрушение опухоли произошло.
В недавнем обзоре Mattner и Wirtz [23] указали на неоднозначную роль врожденных лимфоидных клеток (ILC) в развитии опухоли. ILC Th1-типа (ILC1), продуцирующие IFN-гамма и фактор некроза опухоли (TNF)-альфа, играют преобладающую антиканцерогенную активность. ILC Th2-типа (ILC2) являются как про-опухолевыми (ингибирование Th1-клеток), так и противоопухолевыми (привлечение эозинофилов, которые цитотоксичны к опухолевым клеткам). Также роль ILC Th17-типа (ILC3) неоднозначна, так как продукция IL-17 и IL-22 способствует росту опухоли с одной стороны, в то время как они могут также взаимодействовать с опухолевыми клетками через естественные цитотоксические рецепторы или путем формирования третичной лимфоидной структуры, что приводит к элиминации раковых клеток. Следует отметить, что врожденная ось IL-17/IL-22 в кишечнике может быть модулирована как полифенолами, так и пробиотиками, что предполагает возможность диетических манипуляций в различных клинических условиях [24]. Тем не менее, точная роль ILCs в контексте рака должна быть лучше разъяснена.
Клеточный состав микроокружения опухоли приводит к состоянию хронического неразрешающегося воспаления. На самом деле Тамс, как и раковые клетки, продуцируют множество провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 beta, TNF-alpha и IL-6 посредством активации транскрипционных факторов NF-kB и STAT 3 [25]. Кроме того, высвобождение активных форм кислорода и азота (АФК, РНС) приводит к эпигенетическим модификациям, остановке механизмов репарации ДНК и мутациям ДНК, способствующим пролиферации рака [26]. Как только установлено, хроническое воспаление приводит к рекрутированию фибробластов, способствуя микроокружению опухоли и ремоделированию тканей [27]. Например, при гепатоцеллюлярной карциноме и раке поджелудочной железы показано, что фибробласты усиливают агрессивность и инвазивность опухолевых клеток [28, 29]. Продукция TGF-бета Тамсом приводит к накоплению макрофагов типа М2, которые способствуют развитию фиброза и гипоксии [30]. Кроме того, макрофаги продуцируют матриксные металлопротеиназы, которые являются ферментами, способными разрушать внеклеточный матрикс, способствуя тем самым метастатической диссеминации раковых клеток.
В общих чертах Тамс оказывают прокарциногенное действие, либо генерируя факторы роста (эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробластов и сосудистый эндотелиальный фактор роста) [31, 32], либо высвобождая цитокины, такие как IL-6, которые проявляют антиапоптотическую активность в отношении раковых клеток [33]. Следует подчеркнуть, однако, что иммунные инфильтраты в микроокружении опухоли характеризуются естественной пластичностью, и их функциональная ориентация может быть изменена изменением внутриопухолевого гомеостаза, индуцированного различными экзогенными агентами, такими как иммунотерапия, или факторами окружающей среды, такими как сопутствующие заболевания, диета и микробиота [34, 35].
Таким образом, вполне вероятно, что соответствующий режим питания может поддерживать равновесие между воспалительным путем (запускаемым Th17-клетками) и противовоспалительным каскадом событий, главным образом основанных на активности TREG. Таким образом, при диетологическом вмешательстве у больных раком следует учитывать возможный дисбаланс в соотношении между Th17 и TREG клеточной функцией. Соответственно, диетическое потребление биоактивных веществ с пищей или через продукты, полученные из пищи с дополнительной пользой для здоровья в дополнение к основной питательной ценности, так называемые нутрицевтики, должны быть оценены для усиления противоопухолевого иммунного ответа.
Диетические модели, влияющие на иммунную функцию: Средиземноморская диета, овощная диета, Японская диета или диета, стимулирующая микробиотуВ целом считается, что только длительная и последовательная диета может принести пользу здоровью человека или, наоборот, вызвать воспаление и повышенный окислительный стресс, если придерживаться нездоровой диеты, что приводит к хроническим заболеваниям [36].
Использование специфических нутрицевтиков, рассмотренных в следующих параграфах, следует рассматривать в более широком контексте комбинированной диеты.
В этом разделе мы рассмотрим некоторые модели питания, которые были оценены на предмет пользы для здоровья. Мы приведем исторические предпосылки и рассмотрим их составляющие.
Диета, влияющая на наше здоровье, начинается с предродовой стадии и сопровождает нас, с большими колебаниями, на протяжении всей нашей жизни. Здесь мы сосредоточимся на диете, соответствующей взрослому этапу жизни.
Средиземноморская кухняОписание МД (Mediterranean diet) происходит от диетолога Анселя Киса, который в 1945 году, вслед за пятой армией США, высадился в Южной Италии, где наблюдал одну из самых высоких концентраций долгожителей в мире. Он также заметил, что сердечно-сосудистые заболевания, широко распространенные в США, встречаются там реже. В частности, среди южных итальянцев распространенность таких” оздоровительных " заболеваний, как гипертония и сахарный диабет, была особенно низкой [37, 38]. Кейс сосредоточил свое внимание на потреблении жиров, предположив, что главным фактором, ответственным за наблюдения, был тип рациона, традиционно потребляемый людьми, стоящими перед Средиземным морем, с низким содержанием животных жиров, в отличие от англосаксонской диеты. Связь между уровнем холестерина в сыворотке крови и смертностью от ишемической болезни сердца была впоследствии продемонстрирована в исследовании Seven Countries [39, 40]. Позднее понятие МД было распространено на рацион питания, богатый фруктами, овощами, бобовыми, цельными злаками, рыбой и оливковым маслом как основным источником липидов, распространенным среди людей, живущих в Испании, Греции, Южной Италии и других странах Средиземноморского бассейна [41].
Метаанализ двенадцати исследований первичной профилактики, включающих в общей сложности более полутора миллионов человек, за которыми наблюдали в течение периода времени от 3 до 18 лет, выявил значительное снижение риска общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, было отмечено снижение заболеваемости и смертности от рака, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера в ассоциации с приверженностью к МД [42]. В 2010 году Организация Объединенных Наций по вопросам образования, науки и культуры (ЮНЕСКО) признала МД “нематериальным культурным наследием человечества”.
Недавно Dehghan et al. [43] опубликовали в проспективном исследовании Urban Rural Epidemiology (PURE), что высокое потребление углеводов связано с повышенным риском общей смертности, но не с риском сердечно-сосудистых заболеваний или сердечно-сосудистой смертности. Потребление любого типа жиров было связано с более низким риском общей смертности. В то же время группа PURE сообщила в другой статье, что использование сырых фруктов, бобовых и овощей в качестве источника углеводов связано с более низкой смертностью [44]. Для большей ясности и в целях обеспечения здорового питания важно учитывать показатели качества питания, а также количество биологически активных компонентов пищи, которые несут потенциальный профилактический эффект при раке, как это имеет место при МД [45]. Здоровый МД состоит из правильного сочетания качественных продуктов питания, оцениваемых как по содержанию макро-и микроэлементов, так и по отсутствию загрязняющих веществ, таких как пестициды, удобрения и эндокринные разрушители, которые могут изменять микробиоту кишечника [10, 46, 47].
Согласно современным представлениям, ключевыми факторами, препятствующими иммунно-опосредованным воспалительным реакциям, таким как те, которые возникают при раке, а также их потенциальному клиническому применению, являются, с одной стороны, низкий уровень холестерина, а с другой-высокий уровень антиоксидантов, содержащихся во фруктах и овощах, и мононенасыщенных жирных кислот (МУФА), присутствующих в рыбе, орехах и оливковом масле.
Кроме того, пищевые добавки с аргинином, омега-3 жирными кислотами и нуклеотидами приводят к заметному улучшению иммунных функций у онкологических больных, перенесших хирургическое вмешательство, и снижению инфекционных осложнений, госпитализации и сопутствующих заболеваний [48].
Новые данные о влиянии МД на заболеваемость и смертность от различных видов рака были получены в результате недавнего систематического обзора и мета-анализа, в ходе которого были проанализированы 56 наблюдательных исследований, включая 1 784 404 субъекта [49]. Результаты подтвердили обратную связь между приверженностью к МД и общей смертностью, связанной с раком, с риском развития нескольких типов рака, включая рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка, простаты, печени, головы и шеи, рак поджелудочной железы и рак легких.
Среди компонентов МД оливковое масло было предметом нескольких эпидемиологических исследований, предполагающих его защитную роль при раке. Отмечена связь между повышенным потреблением оливкового масла и снижением риска развития рака молочной железы [50-53] и колоректального рака [54-56]. Основные защитные эффекты потребления оливкового масла связаны с наличием мононенасыщенных жирных кислот (МУФА) и фенольных соединений, включая простые фенолы, альдегидные секоиридоиды, флавоноиды и лигнаны, хотя в настоящее время нет научных данных, определяющих роль, которую играют в иммунной системе антиоксиданты или компоненты МУФА. Олеиновая кислота является преобладающей жирной кислотой, линолевая и пальмитиновая кислоты также присутствуют, хотя и в незначительном количестве, в то время как антиоксиданты включают, в частности, фенолы, лигнаны и флавоноиды [57, 58]. Систематический обзор и метаанализ 13 800 онкологических больных и 23 340 контрольных в 19 наблюдательных исследованиях выявили обратную зависимость между потреблением оливкового масла и распространенностью рака молочной железы пищеварительной системы [59]. Наблюдались противоречивые результаты между потреблением оливкового масла или его компонентов и распространенностью или смертностью от рака предстательной железы [60-63].
Вегетарианская диетаВегетарианская диета включает в себя различные диетические схемы, которые имеют в качестве общей основы воздержание от мяса и рыбы. Выбор вегетарианства в древности зависел главным образом от религиозного выбора, и впервые он обсуждался в культурах Древней Греции и Индии [64]. В западных странах, где мясо и птица являются основой потребления белка, он становится все более популярным в последнее время, как по этическим причинам, против интенсивного земледелия и загрязнения, вызванного метеоризмом крупных животных, так и по причинам здоровья, связанным с канцерогенностью красного и переработанного мяса [65]. С теоретической точки зрения диета, богатая антиоксидантами, клетчаткой, мононенасыщенными и полиненасыщенными жирными кислотами, должна снизить заболеваемость раком и смертность. Тем не менее, научные данные о противораковом эффекте вегетарианства остаются скудными по сравнению с данными, доступными для МД, и результаты сложно объяснить.
Метаанализ девяти исследований, проведенных на 686 629 пациентах с раком молочной железы (n = 3441), колоректального (n = 4062) или предстательной железы (n = 1932), не выявил никакой связи между вегетарианской диетой и невегетарианской. Вместо этого была обнаружена связь между колоректальным раком и полувегетарианской диетой, определяемой как низкое потребление мяса (более одного раза в месяц, но менее одного раза в неделю), а также с песко-вегетарианской диетой, определяемой как потребление рыбы более одного раза в месяц [66]. Из этих результатов следует, что существует высокая гетерогенность среди диетических моделей, определяемых как вегетарианство, что может запутать анализ. Среди них некоторые считаются здоровыми, поскольку они приближаются к руководящим принципам, направленным на сокращение неинфекционных заболеваний [67-71], в то время как другие отклоняются от них. Строгие веганы, исключающие из своего рациона все продукты животного происхождения, в том числе яйца, молочные продукты и мед, испытывают дефицит витамина В12, цинка, железа и N-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) [72], в то время как спорным является дефицит витамина D, который зависит не только от потребления преимущественно рыбы и морепродуктов, но и от воздействия солнечных лучей и тонуса кожи [73, 74]. В этом и других видах вегетарианства, включая сыроедение и фруктоводство, добавки этих элементов необходимы, чтобы избежать серьезных проблем со здоровьем.
Несмотря на эти ограничения, систематический обзор и метаанализ, включающий 86 кросс-секционных и десять когортных проспективных исследований о вегетарианской и веганской диетах, выявили значительную ассоциацию с заболеваемостью раком (- 8%). Однако число учтенных исследований было ограничено: 2 поперечных и 3 проспективных исследования в общей сложности для 38 053 пациентов. Кроме того, не было отмечено значительного снижения заболеваемости раком молочной железы, колоректальной железы, предстательной железы и легких по сравнению с всеядными животными [75]. Эти самые последние результаты, не могут считаться окончательными, как для ограниченного числа исследований и предметов, так и потому, что не учитывают продолжительность вегетарианской или веганской диеты, которая, несомненно, является важным элементом. Кроме того, также индивидуумы, определяемые как всеядные, включают большую вариабельность в типе, частоте и количестве потребляемого мяса.
Японская диетаУ японцев самая большая продолжительность жизни, а их рацион считается одним из самых здоровых в мире, низким по холестерину и калорийности [76]. Но сильные стороны этой диеты могут зависеть и от других компонентов. Характерным для японской диеты является широкое потребление зеленого чая, богатого флавоноидами, которые являются фитохимическими веществами, обладающими антиоксидантными и противоопухолевыми свойствами [77]. Кроме того, большое потребление овощей, и среди них суп мисо, содержащий вакаме (Undaria pinnatifida), здоровый морской овощ, богатый фукоксантином, каротиноидом, обладает большой антиоксидантной и противоопухолевой активностью [78]. Основным источником белков является рыба, особенно лосось и тунец, источники также N-3 ПНЖК. Эти жирные кислоты, по-видимому, играют решающую роль в влиянии на частоту и рост колоректального рака [79], эффективность лечения рака молочной железы [80] и профилактику рака предстательной железы [81]. Другим распространенным источником белка является высокое потребление соевых продуктов, таких как тофу. Большое количество литературы продемонстрировало противоопухолевое действие сои и ее компонентов: белков, изофлавонов и сапонинов в исследованиях in vitro и эпидемиологических исследованиях [82-85]. В заключение отметим, что аналогично исследованиям в западных популяциях, в которых качество питания связано с более низкой смертностью от хронических заболеваний, включая рак, приверженность японской диете ассоциируется с аналогичными исходами [76].
Очень низкокалорийные и кетогенные диетыДиеты, ограниченные в калориях, признаны разумной терапевтической стратегией для снижения риска хронических заболеваний, включая рак, и увеличения продолжительности жизни [86]. Помимо ограничения калорийности, низкое потребление белка может ухудшить генез опухоли и воспаление [87]. Эффект кратковременного голодания связан со снижением сывороточного уровня глюкозы и инсулинового фактора роста (ИФР), который оказывает мощное онкогенное действие на различные раковые клетки, способствуя пролиферации и ингибируя апоптоз [88].
В последнее время в ряде исследований было продемонстрировано положительное терапевтическое воздействие кетогенных диет с очень низким содержанием углеводов (VLCKD) на различные заболевания [89]. Некоторые результаты показали, что VLCKD может задерживать прогрессирование рака из-за его состава [89, 90]. Кетогенные диеты бедны углеводами (обычно менее 50 г/сут) и, следовательно, более богаты липидами и белками. При этом условии организм человека использует другие механизмы для выработки энергии, производя кетоновые тела, как это происходит при лишении пищи. В последней фазе пищевой депривации и кетогенных диет глюкоза становится дефицитной, а жировые кетоновые тела становятся наиболее распространенным источником энергии, способствуя снижению выработки активных форм кислорода и росту/пролиферации клеток [91, 92].
Высокий уровень глюкозы в крови может увеличить риск развития рака, так как глюкоза является источником энергии для пролиферации клеток человека, в том числе раковых клеток [92]. Пониженные концентрации глюкозы и инсулина/IGF-1 способны сенсибилизировать опухолевые клетки и повышать резистентность нормальных клеток [93]. Известно, что акт, ответственный за сигнализацию инсулина, индуцирует резистентность к апоптозу, изменение метаболизма раковых клеток, снижение бета-окисления и усиление синтеза липидов в цитозоле [94].
Таким образом, поскольку хорошо известно, что углеводы повышают уровень глюкозы и инсулина в сыворотке крови, персонализированный VLCKD, состоящий в своем большинстве из жира, а не белка, может играть важную роль в лечении онкологических больных [95, 96], а также повышать защиту нормальных клеток от химиотерапии, что уже наблюдается в циклах голодания, замедляющих рост опухолей и сенсибилизирующих ряд типов раковых клеток к химиотерапии [88].
Влияние микробиоты на рацион питанияВ ходе эволюции несколько микробных экосистем развились и создали симбиотический мутуализм между хозяином и микробами [97-99].
В организме человека насчитывается почти 3 × 1013 эукариотических клеток и 3,9 × 1013 микроорганизмов [100], причем микробиота проявляет значительные внутри - и межличностные вариации, колонизируя различные среды обитания, такие как ротовая полость, кишечник, влагалище, дыхательные пути и кожа. Более того, бактериальные гены охватывают вместе более чем в 100 раз большее число генов в геноме человека [101, 102].
Пример симбиотического мастерства можно наблюдать в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта человека, который содержит приблизительно 1 кг бактерий, при этом общий геном (микробиом) в 100 раз превышает геном хозяина [103], представляющий собой самый большой источник несамоантигенов для человеческого организма [104].
В последние годы стало ясно, что микробиота кишечника играет важную, если не решающую, роль в физиологии человека и в развитии хронических заболеваний, в том числе онкологических, в частности при колоректальной карциноме [105], благодаря своей способности стимулировать иммунитет как эндокринный орган, способный регулировать воспалительные, метаболические и инфекционные заболевания [101, 102, 106].
В настоящее время ясно, что влияние микробиоты на развитие рака зависит от поддержания хронического воспаления или от прямого воздействия на иммунные клетки [107]. На самом деле, соблюдение диеты, которая питает здоровую микробиоту кишечника, имеет решающее значение для здоровья человека, и макроэлементы, волокна и некоторые микроэлементы оказывают на него влияние [108].
Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria и Verrucomicrobia представляют собой основные типы, питающие наш кишечник. Наиболее преобладающими родами являются Bacteroides, Clostridium, Faecalibacterium, Eubacterium, Ruminococcus, Peptidococcus, Peptidostreptococcus и Bifidobacterium [109, 110], и на основании профиля микробиоты можно выделить 3 энтеротипа: Bacteroides, Prevotella и Ruminococcus [111-115]. Кроме того, микробиота кишечника отличается у мужчин и женщин, что обусловлено влиянием андрогенов [116].
Влияние диеты на микробиоту широко изучалось как эпидемиологическими, так и интервенционными исследованиями, которые показали, что переход от вегетарианской диеты к плотоядной приводит к изменению состава микробиома уже через 24 ч [117]. На рис. 1 показано влияние микробиоты на функцию иммунной системы слизистой оболочки.
Роль пищевых паттернов в составе микробиоты и функционировании иммунной системы. Дисбактериоз индуцирует продукцию цитокинов и NF-kB-опосредованное местное воспаление, способствуя развитию опухолевого процесса. В левой части рисунка показаны основные механизмы взаимодействия здорового питания, сбалансированной бактериальной флоры кишечника и иммунной системы. В правой части показаны изменения иммунной системы, кишечного барьера и патологических путей из-за нездорового питания и несбалансированной кишечной микробиоты
В целом западная диета, которая отличается высоким содержанием животного белка и насыщенных жирных кислот и низким содержанием клетчатки, увеличивает обилие толерантных к желчи микроорганизмов и приводит к уменьшению количества полезных бактерий, таких как бифидобактерии и Эубактерии [118], в то время как потенциально нездоровые бактерии, такие как бактероиды и клостридии, увеличиваются. Высокое потребление животного белка, часто с высоким содержанием жира, снижает количество бифидобактерий, благоприятствующих Бактериоидам и Клостридиям, по сравнению с людьми, которые не едят мяса [119]. Высоко-насыщенные жирные кислоты диета повышает анаэробный Энтеротипы и бактероидов [114, 119].
Симбиотические бактерии, благодаря своей метаболической функции, способны высвобождать необходимые питательные вещества, метаболизируя неперевариваемые соединения [120]. Люди, потребляющие полиненасыщенные жиры, имеют в своем кишечнике жвачку, тогда как те, кто потребляет высокие углеводы и простые сахара, колонизируются преимущественно Бактериоидами. В микробиоте людей, страдающих ожирением и избыточной массой тела, наблюдалось снижение бифидобактерий, с увеличением Firmicutes (Roseburia spp., Eubacterium rectale и Ruminococcus bromii), а также протеобактерии, которые метаболизируют пищевые растительные полисахариды с последующим повышением энергетической доступности [121, 122]. И наоборот, веганская и вегетарианская диеты, богатые ферментируемыми питательными веществами, индуцируют микробную флору, богатую здоровыми видами [123-125].
Влияние состава микробиоты на иммунную системуКак сообщает Stitaya Sirisinha, “наше здоровье, а также, вероятно, наше поведение и настроение зависят не только от того, что мы едим или что мы делаем (образ жизни), но и от того, что мы принимаем” [126].
Исследователи сосредоточили внимание на взаимосвязи между микробиотой кишечника и развитием и функционированием мозга, обнаружив двунаправленную связь между ними, определив ось микробиота-кишечник-мозг. Последние данные свидетельствуют об эффективности пробиотиков для профилактики и / или лечения некоторых расстройств пищевого поведения и тревожности [127, 128]. Кроме того, разнообразие микробиоты играет решающую роль в созревании, развитии и функционировании как врожденной, так и адаптивной иммунной системы [129, 130]. Представляется, что геном человека не может кодировать всю информацию, необходимую для обеспечения нашего здоровья, и что этот недостаток преодолевается молекулами, секретируемыми кишечным микробиомом (коллективными геномами микробиоты) [129, 131].
Взаимодействие между комменсальными микробами и иммунной системой является двунаправленным, и кишечные бактерии могут влиять на функции друг друга [132] (см. 1).
Микробиота может воздействовать на несколько типов клеток, таких как интраэпителиальные лимфоциты, в которых преобладают Т-клетки γδ-фенотипа, и дендритные клетки, и стимулировать кишечно-ассоциированные лимфоидные ткани, более мелкие пейеровы пятна и мезентериальные лимфоузлы, изолированные лимфоидные фолликулы, Toll-подобные рецепторы, экспрессию α - и β-дефензинов, катерицидина LL-37 и других антимикробных белков. Ультраструктура кишечника связана с микробиотой, и клетки кишечного эпителия (ИЭК) могут секретировать и реагировать на различные цитокины и хемокины, а также экспрессировать молекулы, взаимодействующие с лимфоцитами [133]. С другой стороны, ИЭК выделяют муцины и усилители, которые ограничивают взаимодействие микроорганизмов с эпителиальными клетками. IECs экспрессируют CD1d, MHC-подобную молекулу, которая представляет гликолипиды NK-Т-клеткам и после активации STAT3 продуцирует противовоспалительный IL-10 [134].
Грамотрицательные условно-патогенные организмы бактероиды малый черный, но не грамположительных микробов, Bifidobacterium лонгум, стимулирует Иннц для производства антимикробных пептидов (АМП), α - и β-дефензинов, C-тип лектин (напр., регенерирующий островок-производные белка, REGIIIy), кателицидины, лектины и ряд гидролитических ферментов [135], и увеличение экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММП), необходимых для расщепления неактивных про-дефензинов в активный дефензинов [136]. Более того, Зонненбург и др. подчеркивается, что B. longum может увеличивать разнообразие полисахаридов, которые могут быть деградированы B. thetaiotaomicron [137]. Bacteroides thetaiotaomicron down-регулируют воспалительную реакцию, поскольку препятствуют активации ядерного фактора kappa-light-chain-enhancer активированных в-клеток (NFkB), в пероксисоме пролифератор-активированный рецептор-γ (PPARy)-зависимый путь [138].
Некоторые комменсальные бактерии могут секретировать медиаторы, которые оказывают противовоспалительное действие, такие как TGF-β, тимический стромальный лимфопоэтин, IL-25, IL-33 и IL-10. Они также обеспечивают дифференцировку Т-клеток DCs и резидентных макрофагов (CX3CR1+) к регуляторным TREG-клеткам и Th2-фенотипам.
Bacteroides fragilis продуцирует иммуносупрессивный полисахарид А, который также может функционировать в качестве лиганда TLR2, способствуя таким образом дифференцировке TREG-клеток [139]. Кроме того, дифференцировка TREG клеток наблюдается после продукции TGF-β за счет сигнала некоторыми видами клостридий в и после распознавания G белок-связанных рецепторов, присутствующих на Т-клетках и Иэкс короткоцепочечными жирными кислотами (например, бутиратом, пропионатом и ацетатом), продуцируемыми в качестве метаболитов микробиотой [140]. Толерогенные ДК продуцируют TGF-β и RA, которые стимулируют развитие TREG-клеток [141].
Существует перекрестная помеха между врожденными лимфоидными клетками (ILCs; ILC1, ILC2 и ILC3), расположенными в эпителии слизистой оболочки, местными иммунными клетками и эпителиальными клетками. ILC2s секретируют интерлейкин в виде IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, а ILC3S секретируют преимущественно IL-17 и IL-22, которые активируют эпителиальные и бокаловидные клетки, чтобы секретировать ампулы и муцины, способные влиять на состав микробиоты.
Некоторые компоненты инфламмасомы, такие как Nod-подобный рецептор pyrin domain 6, избирательно экспрессируются клетками кишечного эпителия и могут влиять на состав кишечной микробиоты, индуцируя экспрессию IL-18 [142, 143].
Поскольку иммунокомпетентное состояние, характеризующееся избыточным ростом патобионтов, приводит к потере целостности барьера, гиперинфляции, дисплазии и опухолевому генезу, важно разработать новые стратегии лечения заболеваний, связанных с низкодифференцированным хроническим воспалением.
Fusobacterium nucleatum, enterotoxigenic Bacteroides fragilis и colibactin-продуцирующая Escherichia coli создают воспалительную среду и способствуют опухолевому генезу, например при колоректальном раке, за счет развития инфламмасомы и активации пути NF-kB [144].
Однако многие противовоспалительные пищевые компоненты, такие как пищевые волокна, омега-3 жирные кислоты и некоторые витамины, триптофан и производные триптофана продукты, а также SCFAs способны активировать продукцию противовоспалительных цитокинов (IL-10 и IL-22) путем связывания с арилгидроуглеводородным рецептором и рецепторами, связанными с G-белком [145].
С другой стороны, некоторых штаммов лактобацилл (L. дом, Л. крупных среди древовидных, л. ацидофилин, л. полезные подвид. bulgaricus) оказывают ингибирующее действие на патогены, обусловленное модулирующим действием Tgfβ-экспрессирующих Т-клеток, дендритных клеток и макрофагов, а также продукцией IL-10 [146, 147].
Кроме того, Bacteroides spp., Lactococcus lactis, Bifidobacterium animalis subsp. Лактиды проявляют и противовоспалительную активность, с продукцией оксида азота, сдвигая баланс Th1/Th2 и предотвращая канцерогенез, за счет восстановления нарушенной продукции IL-12. Они оказывают также прямое цитотоксическое действие на раковые клетки [148, 149].
Взаимодействие между молекулами или факторами, продуцируемыми кишечными пробиотиками в процессе пищевого метаболизма, такими как короткоцепочечные жирные кислоты, молекула Р40, бактериоцин, полисахарид а, можно рассматривать как постбиотики. Постбиотики могут прямо или косвенно воздействовать на метаболические процессы хозяина, улучшая барьерную функцию эпителия. Например, было продемонстрировано, что лактоцепин, продуцируемый и секретируемый L. paracasei, способен инактивировать CXCL-10, лимфоцит, рекрутирующий хемокин, продуцируемый эпителиальными клетками. Lactobacillus plantarum способен увеличивать выработку Муцинов бокаловидными клетками. В более общем виде белок, высвобождаемый пробиотиками, как S-слой белка А и полисахарид А, способен уменьшать воспалительный процесс, регулируя баланс ПРО-и противовоспалительных цитокинов ДК и Т-клетками [150].
Наконец, понимание того, как наилучшим образом манипулировать микробиомом, контролируя, таким образом, иммунную систему человека и ее дисрегуляцию, или контролируя эффекты постбиотиков в симбиотическом статусе, представляет собой важную возможность для разработки новых лекарств и комбинирования пробиотических добавок с вакцинами и иммунотерапией рака.
Функциональные добавкиПищевые природные соединения, также называемые фитохимическими веществами, могут влиять на риск развития рака и поведение опухоли, вмешиваясь во все канцерогенные стадии, инвазию, проангиогенную и метастатическую фазы. Таким образом, фитохимические вещества представляют собой ценный источник эффективных иммуномодуляторов для новых противоопухолевых терапевтических стратегий.
Кроме того, достижения в области нутригенетики, как индивидуального генетического “состава” [151-154], и нутригеномики [155], как модуляции всей экспрессии генома, индуцированной пищей, поддерживают перекрестную связь между питательными веществами-генами–раком. Кроме того, диетические фитохимические вещества, как известно, активируют или подавляют онкогенную некодирующую регуляторную сеть РНК (миРНК), или восстанавливают нормальный уровень экспрессии миРНК с опухолевой супрессорной ролью [156-158].
В связи с тем, что воспаление вносит значительный вклад в развитие хронических неинфекционных заболеваний (ХНЗ), в том числе рака [159, 160], принципиально важным является выбор диетических фитохимикатов, способных модулировать экспрессию генов и микроРНК, связанных с воспалительным путем, ведущим к регуляции иммунной системы-мишени в определенных микроокружениях опухоли.
Воспаление является результатом чрезмерно реактивного иммунного ответа и характеризуется выработкой различных активных форм кислорода/азота и провоспалительных медиаторов, включая липидные медиаторы, в частности простагландины и лейкотриены, а также цитокины, такие как TNF-альфа и IL-6, которые, в свою очередь, усугубляют воспаление и приводят к чрезмерному повреждению тканей хозяина [161, 162]. Они активируют специфические паттерны экспрессии генов, которые, в свою очередь, изменяют гормональные механизмы, т. е. явление бифазного ответа на дозу, характеризующееся низкой дозой стимуляции и высокой дозой ингибирования, которые повышают устойчивость клеток к стрессу. Это изменение приводит к дегенерации тканей, потере функции одного или нескольких органов, активации онкогенных продуктов и/или инактивации белков-супрессоров опухоли [161].
Несколько обсервационных исследований предоставили научные доказательства того, что диеты, богатые фруктами, овощами, бобовыми, цельными злаками, рыбой, нежирными молочными продуктами и фундуком, снижая окислительные процессы и воспаление [45, 163], связаны с более низкой частотой ХНЦД [164-166]. Кроме того, пищевые добавки с антиоксидантами, включая минералы, витамины и фенольные соединения, полученные из растений, оказывают благотворное воздействие на здоровье, поддерживая желаемый проокислительный/антиоксидантный баланс [165-168].
Омега-3, 6 и 9 жирные кислоты, жирорастворимые биоактивные вещества с нутрицевтическими свойствами (токоферолы и фитостеролы), витамины (Витамины В1, В2, В6, ниацин, тиамин и α-токоферол, наиболее активная форма витамина Е), незаменимые минералы (селен, калий, магний, фосфор, марганец, железо, цинк и медь, а также низкий уровень натрия), незаменимые аминокислоты, антиоксидантные фенолы (кофеиновая кислота), пищевые волокна (Растворимые), флавоноиды (как катехин, эпикатехин, кверцетин, процианидины, фенольные кислоты (в виде галловой и протокатехиновой кислот) можно считать функциональными продуктами питания., которые оказывают физиологические преимущества помимо основной функции питания [45, 46, 165, 166].
Поскольку существует множество фитохимикатов, которые, по-видимому, защищают от рака и ХНЦД, и, тем временем, существует множество путей, на которые можно воздействовать одновременно, мы выбрали несколько примеров нутрицевтиков, которые действуют против воспаления и окислительного стресса.
На рисунке 2 показано влияние питания на иммунную систему.
Польза функциональных питательных веществ для иммунной системы и воспаления. Роль природных соединений на молекулярной мишени для коррекции изменений иммунной системы, предотвращения и модуляции возникновения раковых заболеваний
Витамин Е, жирорастворимый физиологический антиоксидант, относящийся к семейству α, β, γ, δ –токоферолов (α T, β T, γ T, δ T) и α, β, γ, δ-токотриенолов (α TE, β TE, γ TE, δ TE) [168], являются мощными антиоксидантами с активностью поглощения липопероксильных радикалов. Специфические формы витамина Е, такие как γ-Т, δ-Т и токотриенолы (esp. γ те), обладают противовоспалительным и антиоксидантным действием, индуцируя супероксиддисмутазу, хинонооксидоредуктазу, глутатионпероксидазу и ингибируя циклооксигеназу (ЦОГ)-2, сигнальный преобразователь и активатор транскрипции-3 (STAT3), ядерный фактор kappa-усилитель легкой цепи активированных в-клеток (NF-κ B), TNF-α, цитокины в виде интерлейкина (IL-1, IL-6, IL-8) и индуцибельную синтазу оксида азота. [169-178] (см. таблицу 1).
Было показано, что гидрокситирозол (2-(3,4-дигидроксифенил) этанол, 3,4-DHPEA, HT) оказывает положительное влияние на активность антиоксидантных ферментов, против окислительного стресса и повреждения ДНК [179]. Пероральное введение резистентных к желудочно-кишечному тракту капсул, содержащих 15 мг/сут ГТ, значительно увеличивало антиоксидантные биомаркеры, такие как тиоловые группы и общий антиоксидантный статус, в то время как резко снижало концентрацию нитритов и нитратов, малонового диальдегида (МДА) и перекисное окисление холестерина липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови. Эти результаты были связаны со значительной up-регуляцией экспрессии гена супероксиддисмутазы-1 [180] (см. таблицу 1).
Недавно Бхандари и др. показано, что растительный экстракт Allium wallichii, богатый флавоноидами, стероидами, гликозидами и терпеноидами, проявляет хорошую цитотоксичность по отношению к лимфомам и умеренную цитотоксическую активность по отношению к клеточным линиям рака предстательной железы (PC3), рака шейки матки (HeLa) и рака молочной железы (MCF-7) и может быть важным кандидатом для использования в качестве противоопухолевого агента [181].
Эпидемиологические исследования показывают, что более высокое потребление флавоноидов связано с более низким риском развития рака [182], воздействуя на все три стадии канцерогенеза (инициация, продвижение и прогрессирование) путем модуляции путей передачи сигнала, контролируя деление и рост клеток, апоптоз, воспаление, ангиогенез и метастазирование. Поэтому добавление флавоноидов считается перспективной противоопухолевой терапией [183].
Хотя пищевые продукты с нативными формами фитохимикатов могут достичь максимального противоопухолевого эффекта, клинические эффекты этих соединений могут быть достигнуты при высоких концентрациях, которые невозможно получить из природных источников. Поэтому предпринимаются усилия по синтезу новых производных [184].
Учитывая комплексное, часто синергетическое, благотворное воздействие смесей биологически активных соединений, присутствующих в здоровом питании, фитохимические препараты могут быть новым адъювантным подходом, полезным в сочетании с химиотерапией для преодоления лекарственной устойчивости или метастазирования опухоли в терапии против рака.
Анти-неопластических деятельности оказывают полифенолыВ свете вышеизложенных концепций таргетирование воспалительных клеток или нейтрализация провоспалительных цитокинов в контексте рака может представлять собой вероятный инновационный подход к замедлению или прекращению роста опухоли и влиять на эффективность противораковой иммунотерапии. По данным крупных популяционных исследований, имеются данные о том, что ежедневное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как аспирин для профилактики сердечно-сосудистого риска, значительно снижает риск развития колоректального и рецептор-позитивного рака молочной железы [185]. Однако практическим ограничением данного исследования является неудобство применения данного терапевтического подхода к здоровым людям при отсутствии сердечно-сосудистого риска. С другой стороны, применение моноклональных антител против провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа и ИЛ-6) при различных видах рака приводило к спорадической стабилизации заболевания, что свидетельствует о низкой эффективности такой терапевтической стратегии [20].
Что касается питательных вмешательств при раке, то антиоксидантные и противовоспалительные свойства полифенолов являются объектом интенсивных исследований. Ежедневное употребление полифенолов с фруктами, овощами, злаками, оливковым маслом первого отжима, вином, чаем и кофе также побудило к дальнейшим исследованиям их противораковой активности.
Оолифенолы проявляют широкую структурную вариабельность в своем остове, а также в первичной и вторичной структурах из-за различий в метилировании, гликозилировании и гидроксилировании, что приводит к разнообразной биологической активности [186].
Противовоспалительная активность, проявляемая полифенолами, особенно флавоноидами, выделяемыми из красного вина или ферментированных виноградных выжимок (FGM), зависит от нескольких механизмов.
Ресвератрол (3,5,4 ' - тригидроксистилбен), природный полифенол, вырабатываемый некоторыми растениями в качестве средства самозащиты, действует как фитоалексин, и считается, что он оказывает благотворное воздействие также на здоровье человека. Ресвератрол обладает широким спектром лечебных и профилактических свойств, действуя как кардиопротекторное, нейропротекторное и противоопухолевое, антиоксидантное средство [187]. Кроме того, было показано, что ресвератрол индуцирует антиоксидантные ферменты (например, глутатионпероксидазу, гемооксигеназу, супероксиддисмутазу), которые ослабляют окислительный стресс [188].
Ресвератрол является мощным ингибитором циклооксигеназы-2 [189] и, следовательно, мощным химиопрепаратом против рака (простаты, молочной железы, головного мозга, эндометрия, прямой кишки, поджелудочной железы, кожи, легких, яичников и мочевого пузыря), активирующим проапоптотические сигнальные молекулы и ингибирующим антиапоптотические молекулы [190].
В частности, ресвератрол способен активировать сиртуины (SIRT), класс белков, обладающих деацетилазной или монорибозилтрансферазной активностью [191]. SIRT действует путем деацитилирования транскрипционных факторов, таких как опухолевый супрессор р53, семейство белков раздвоенной головки и транскрипционные факторы NF-kB [192, 193]. Ди Ренцо и др. наблюдали, после приема красного вина, более высокую экспрессию SIRT2, которая отрицательно коррелировала (Р < 0,001) с экспрессией CCL5 [194].
Было показано, что полифенолы красного вина, инкубированные со здоровыми моноцитами человека, препятствуют связыванию липополисахаридов грамотрицательных бактерий с Toll-подобным рецептором (TLR) -4, вероятно, действуя через стерическую помеху [195]. Активация транскрипционного фактора NF-kB была ингибирована, что привело к резкому снижению продукции провоспалительных цитокинов.
Кроме того, ресвератрол и его аналоги птеростильбен (Pter; транс-3,5-диметокси-4'-гидрокси-стильбена), и притеатральной (рис; транс-3,5,3', 4'-tetrahydroxystilbene), регулирование микроРНК, вызывая апоптоз, арест клеточного цикла, роста, ингибирования, ингибирования клеточной жизнеспособности, миграции и инвазии в различных типах рака: 71 мірнк экспрессируется в легких раковых клеток, 46 микроРНК целевых TGFß пути в кишке раковая клетка, мир-125б-5П", " мир-200С-3Р, мир-409-3Р, мир-122-5П " и " мир-542-3Р участвуют в раковых клетках молочной железы [195, 196].
Куркумин, зеленый чай, Полифенолы [эпигалло-катехин-галлат (EPGC)], кверцетин и ресвератрол являются наиболее эффективными противораковыми соединениями, поскольку они ингибируют активацию NF-kB [196]. Введение полифенолов, полученных из FGM, мышам, страдающим экспериментальным колитом, резко снижает биомаркеры воспаления, такие как TNF-альфа и IL-1 бета [197]. Таким образом, можно предположить, что полифенолы могут препятствовать секреции цитокинов, обычно высвобождаемых в микроокружении опухоли. Наконец, производные FGM полифенолы активируют in vitro периферические здоровые клетки Foxp3+ TREG человека, индуцируя продукцию противовоспалительного цитокина IL-10 и поляризуя иммунные реакции в направлении толерогенного пути [198] (см. рис. 2).
С иммунологической точки зрения полифенолы из порошка черники были очень эффективны как in vitro, так и in vivo при ингибировании пролиферации и метастазирования клеток рака молочной железы, снижая продукцию IL-6 [199]. Точно так же куркумин может ингибировать метастатическую диссеминацию рака молочной железы, уменьшая высвобождение CXCL1 / 2 [200]. EGCG из зеленого чая индуцировал апоптоз в гамма-облученных клетках рака молочной железы посредством ингибирования NF-kB [201]. Ксантогумол, пренилированный флавоноид, экстрагированный из хмеля, при инокуляции голым мышам, несущим ксенотрансплантаты рака молочной железы, уменьшал макрофагальные инфильтраты, увеличивал апоптоз, уменьшал количество микрососудов и снижал регулируемую экспрессию NF-kB [202].
Регуляция АФК полифенолами является еще одним потенциальным противоопухолевым механизмом. Следует отметить, что полифенолы способны поглощать не только АФК, но и РНС, пероксинитрозную кислоту, хлор и гипохлористую кислоту, нацеливаясь на NF-kB и митоген активированные протеинкиназные пути [203]. Экспериментально установлено, что Биоханин а, изофлавоноид, выделенный из красного клевера, предотвращает индукцию рака молочной железы у допубертатных крыс, подвергающихся воздействию канцерогенных агентов, благодаря снижению окислительного стресса [204]. Ресвератрол ингибирует 17 бета-эстрадиол-индуцированный канцерогенез, регулируя экспрессию ядерного фактора эритроид-родственного Фактора 2, который оказывает антиоксидантное действие [205]. Аналогичным образом куркумин снижает пролиферацию клеток рака молочной железы посредством ядерной транслокации Nrf-2 [206]. EGCG в низких концентрациях снижает генерацию АФК в ответ на воздействие канцерогенов окружающей среды за счет усиления регуляции NADPH-хинон оксидоредуктазы-1, фермента детоксикации в фазе 2 [177]. И наоборот, были получены доказательства того, что полифенолы также способны оказывать прооксидантное действие, что приводит к противораковой активности. Например, в клетках рака молочной железы генистеин, соевый изофлавон, генерирует прооксидантный эффект за счет мобилизации ионов меди с повреждением ДНК, увеличения продукции АФК и, в конечном счете, апоптоза [207]. Кроме того, куркумин и EGCG продемонстрировали прооксидантные эффекты в клетках рака молочной железы, увеличивая генерацию АФК [208, 209].
Апоптоз раковых клеток энергично индуцируется полифенолами. Было показано, что кверцетин индуцирует апоптоз клеток рака молочной железы MCF-7, связывающихся с рецептором Fas/CD95 через активацию каспазы-6 [210]. Кроме того, кверцетин ингибирует MDMBA-231 клетки рака молочной железы путем активации каспаз -3/-8/-9 [211]. Апигенин усиливает путь апоптоза в клетках рака молочной железы SKBR3 посредством ингибирования STAT3 [212]. Применение EGCG к клеткам рака молочной железы человека MD-MB-231 приводило к снижению клеточного роста и апоптоза, связанного со стимуляцией Bcl-2-ассоциированного х-белка (BAX), расщеплением Поли (ADP-рибоза) полимеразного белка (PARP) и снижением экспрессии Bcl-2 [213]. Ресвератрол значительно уменьшил рост эстроген-позитивных клеток рака молочной железы, индуцирующих апоптоз, за счет снижения соотношения Bcl2 / BAX. Генистеин индуцировал апоптоз клеток MCF-7, блокируя активацию рецептора инсулиноподобного фактора роста и фосфорилирование протеинкиназы B (AKT) [214, 215]. Фисетин, флавоноид, присутствующий во фруктах и овощах, индуцировал апоптоз в клетках MCF-7, активируя каспазы -7/-8/-9, расщепляя PARP, деполяризуя митохондриальную мембрану, увеличивая р53 и разрушая плазматическую мембрану при отсутствии изменений в ДНК или фосфатидилсерине [216].
Аутофагия возникает во многих клетках организма, в том числе и в иммунных клетках, и представляет собой механизм защиты от голодания, ограничения питания, окислительного стресса и токсичности. Процесс аутофагии подразумевает катаболическую лизосомальную деградацию, которая обеспечивает дополнительный источник энергии для синтеза новых белков и поддержания клеточного гомеостаза. Аутофагия, по-видимому, играет две главные роли в развитии опухоли [217]. Было показано, что его дефицит, с одной стороны, способствует росту рака. С другой стороны, он ослабляет некроз и воспаление в контексте опухоли, таким образом ограничивая связанные со стрессом хромосомные повреждения. Как недавно было рассмотрено Jin and associates [218], аутофагия активирует врожденные иммунные рецепторы, а также Т-И В-лимфоциты для разрушения опухоли.
Полифенол-индуцированная аутофагия рассматривается как механизм гибели опухолевых клеток. Было показано, что ресвератрол-индуцированная аутофагия очень эффективна против роста рака. Это типа рос-срабатывает аутофагии, которая происходит с помощью регуляции микротрубочек связанных белков 1 легкой цепи 3-П [219]. И наоборот, при колоректальном раке человека генетическое ингибирование аутофагических белков, таких как фосфоинозитид-3-киназа, лизосом-ассоциированный мембранный белок 2b и Беклин1, отменяет ресвератрол-зависимую клеточную гибель [220]. Было показано, что кверцетин индуцирует цитопротекторную аутофагию в раковых клетках желудка, которая опосредована гипоксией-индуцированным фактором 1 альфа и акт-мишенью млекопитающих путей рапамицина 1 (mTOR) [221]. Модуляция сигнала mTOR происходит через ингибирование уровня фосфорилирования субъединицы рибосомы S6 через активацию киназы p70S6 и 4e-BP1 [222]. Лечение генистеином раковых клеток яичников приводило к аутофагии путем ингибирования агрегатов АМФ-фосфпдиэстеразы-4А4 и р62 / секвестома 1, активируемых внеклеточными сигнально-регулируемыми киназами и ингибиторами протеинкиназы с [223].
Обработанные куркумином раковые клетки подвергались образованию аутофагосом и гибели клеток, которая опосредовалась генерацией АФК [224]. Аналогичные эффекты наблюдались в клетках рака яичников и плоскоклеточного рака полости рта, где помимо аутофагии куркумин также индуцировал апоптоз, инактивирующий белок Bcl-2 и NF-kB в раковых клетках [225].
ВыводыВ настоящем обзоре освещаются различные процессы, в которых потребление питательных веществ может прямо или косвенно модулировать иммунную систему и / или рост рака.
Большая часть дискуссии основана на наблюдениях человека, а не на экспериментальных моделях животных, поскольку основное внимание в этом обзоре было сосредоточено преимущественно на эпидемиологических основаниях. Но некоторые экспериментальные модели, которые здесь подробно не обсуждаются, подтверждают эти выводы.
Однако пробел в знаниях очевиден. Хотя потенциальные механизмы, которые могут влиять на иммунную функцию и, следовательно, рост рака и чувствительность к иммунотерапевтическим агентам, были открыты, очень мало известно о том, как они могут влиять и модулировать терапию, поскольку параметры, связывающие диетические привычки с клиническим исходом во время иммунотерапии, обычно не включаются.
Здесь мы предполагаем, что в будущем детальная информация о диете, питательном статусе и микробиоте кишечника должна учитываться в корреляционных исследованиях во время иммунотерапевтических исследований, определяющих параметры, которые могут иметь отношение к исходу, изучая либо системные эффекты диеты циркулирующих иммунных клеток, либо те, которые могут непосредственно влиять на микроокружение рака. Продолжается проект по определению лучших диет для усиления иммунотерапии против опухолей (проект D. I. E. T).