https://www.researchgate.net/publicatio ... erspective(март 2016)
Витамин С и болезнь: взгляд с эволюционной точки зрения
Введение
Витамин С является одной из наиболее широко используемых пищевых добавок [1,2]. Специалисты в области здравоохранения, а также неспециалисты приписывают витамину С ряд преимуществ для здоровья, таких как укрепление иммунной системы или профилактика простуды и рака. Хотя роль витамина С в физиологических процессах хорошо известна, мало доказательств, подтверждающих, что прием витамина С в качестве добавки действительно полезен, или вовсе отсутствует. Мы суммируем имеющиеся данные исследований с особым акцентом на аспектах, которые редко упоминаются в контексте витамина С. Таким образом, мы ссылаемся на теорию глюкозо-аскорбатного антагонизма (ГАА), которая предполагает, что доступность витамина С для клеток определяется концентрация глюкозы [3]. Мы рассматриваем данные клеточной физиологии, а также диетические исследования, проведенные на инуитах, в поддержку теории GAA и мнения, что источник витамина С, а также состав рациона питания имеют решающее значение для оптимального снабжения витамином С. В этом обзоре мы предлагаем концепцию, которая может быть подходящей для синтеза данных, поступающих из разных источников и / или которые, по-видимому, противоречивы. Рамки гипотезы сформированы главным, хотя и часто пренебрегаемым принципом: эволюцией. Мы выдвигаем, что очевидные противоречия относительно витамина С могут быть легко разрешены с помощью эволюционного подхода.
2. Биосинтез и биологическое значение витамина С
У большинства млекопитающих витамин С вырабатывается из глюкозы в печени. Виды, которые не могут синтезировать это питательное вещество, зависят от потребления пищи из его источников питания [4]. Известно, что витамин С в сочетании с витамином Е играет роль в снижении перекисного окисления липидов [5]. Витамин С также действует как кофактор как минимум в восьми ферментативных реакциях, включая те, которые участвуют в синтезе коллагена и карнитина [6]. Витамин С существует в двух окислительно-восстановительных состояниях: аскорбиновая кислота (AA) и ее окисленная форма - дегидроаскорбиновая кислота (DHAA). Большинство действий витамина С можно отнести к АА, который действует как восстановитель, дающий электроны различным реакциям [7]. Окисленная форма витамина С затем возвращается обратно в АА. Как AA, так и DHAA абсорбируются в тонкой кишке [7]. Абсорбция почти завершена при дозах <200 мг, но степень абсорбции уменьшается с увеличением потребления [8]. Поглощение AA из кишечника основывается на активном транспортном механизме натрийзависимых переносчиков витамина C (SVCT), тогда как поглощение DHAA зависит от облегчения диффузии с помощью облегчающих переносчиков глюкозы (GLUT) [9]. Внутри энтероцитов абсорбированная DHAA превращается в AA, что приводит к низкой внутриклеточной концентрации DHAA, которая градиентом облегчает дальнейшее поглощение DHAA. DHAA может быть взят из крови несколькими типами клеток, которые уменьшают его до AA. DHAA может отфильтровываться из плазмы почечными тельцами и затем реабсорбироваться в почечных канальцах для последующего восстановления [10]. Некоторые органы накапливают витамин С (АА) в 10-50 раз выше его уровня в крови. К ним относятся ткани с высокой метаболической активностью, такие как надпочечники, тимус, хрусталик глаза, сетчатка, мозг, поджелудочная железа, почка, лимфатические узлы и лимфоциты [11]. AA не может проникнуть через гематоэнцефалический барьер, поэтому витамин C поглощается в окисленной форме DHAA, которая затем восстанавливается до AA для сохранения его в клетках мозга [12]. Подобный транспортный механизм существует для поступления витамина С в митохондрии [9]. AA накапливается в митохондриях, где он играет роль в удалении свободных радикалов, обильно продуцируемых митохондриальной функцией [13]. Было показано, что некоторые патологические состояния связаны с нарушенной окислительно-восстановительной циклизацией витамина С. Например, известно, что состояния, связанные с воспалением, такие как диабет, травма, хирургическое вмешательство, сепсис и заживление ран, характеризуются пониженной концентрацией АК наряду с повышенной DHAA. концентрации в плазме и лейкоцитах [10]. Считается, что это связано с повышенным уровнем окислителей, таких как гидроксильные радикалы, пероксильные радикалы и супероксид-анион, требующие большего количества АА, чем может быть регенерировано из DHAA [10].
3. Нехватка и передозировка витамина С
Нехватка витамина С вызывает цингу, сопровождающуюся такими симптомами, как недомогание, заболевания десен, плохое заживление ран, одышка и боль в костях. Цинга встречалась часто среди продавцов в средние века. В современных западных обществах это может встречаться у субъектов с алкоголизмом, где он обычно присутствует наряду с недостатком других витаминов [14]. Пероральная мегадоза (> 1000 мг) витамина С может вызвать диарею, тошноту, вздутие живота и ожог [4]. Существует доказательство того, что добавка витамина С увеличивает риск образования камней в почках [4]. Мегадозы витамина С могут привести к развитию дефицита витамина В12 [4], феномен, который объясняется окислительно-восстановительными реакциями АА, превращающими витамин В12 в биологически неактивный аналог [6]. В качестве дополнительного побочного эффекта было показано, что при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы АА обладает гемолитическим эффектом [6]. Внутривенная мегадоза витамина С может привести к диарее, тошноте, головной боли, снижению аппетита и усталости [16].
4. Эволюционная перспектива
Витамин С является важным питательным веществом для людей, которые не могут синтезировать и, следовательно, должны получать его из своих пищевых источников. Потеря способности синтезировать витамин С не является уникальной среди млекопитающих: например, морские свинки, обезьяны и обезьяны также не имеют этой способности. В несинтезирующих видах, включая человека, отсутствует фермент L-гулонолактоноксидаза (GULO), который необходим на последней ферментативной стадии синтеза витамина С из глюкозы [4]. В геноме человека и генома антропоидных приматов присутствует нефункциональный ген вместо гена GULO. Считается, что потеря способности синтезировать витамин С у приматов произошла около 60 миллионов лет назад во время разделения двух подотношений приматов: Strepsirrhini и Haplorhini [17].
Приматы Strepsirrhine, включая лемуров, лори и галаго, способны вырабатывать витамин C, в то время как приматы haplorhine, такие как tarsiers, обезьяны и обезьяны, получают его из пищевых источников. В медицинской литературе потеря способности синтезировать витамин С в ходе эволюции обычно интерпретируется как несовершенство, делающее наше здоровье уязвимым. Однако с эволюционным подходом такое «несовершенство» немыслимо, учитывая, что живущие в настоящее время виды представляют наивысший уровень адаптации к окружающей среде. Нечеловеческие виды, в которых отсутствует ген GULO, также не считаются несовершенными. Трудно поверить, что род Homo был бы настолько успешным с точки зрения выживания и пространственного распространения с ухудшающейся генетической мутацией. Мы предполагаем, что в исконной среде, где наши предшественники-гуманоиды жили 2,6 миллиона лет, потеря внутреннего синтеза витамина С не была невыгодной. В качестве одного из возможных объяснений Ames et al. [18] предположили, что во время эволюции приматов мочевая кислота могла бы взять на себя антиоксидантную функцию витамина С, гипотеза, основанная на поразительном паралеллизме между неспособностью расщеплять мочевую кислоту и потерей способности синтеза витамина С у приматов [ 19].
5. Источники витамина С в рационе питания.
Рекомендуемая диета витамина С в соответствии с рекомендациями Института медицины составляет 90 мг для мужчин и 75 мг для женщин. Согласно опросу NHANES, проведенному в период с 2003 по 2004 год, 7% страдали дефицитом витамина С (концентрация в сыворотке <11,4 мкмоль / л) в популяции США, где 37% мужчин и 47% женщин принимали добавки с витамином С [20].
Предполагаемая средняя потребность (EAR) установлена на уровне 75 мг / сут, исходя из того, что это приведет к 80% насыщению концентраций нейтрофилов AA без значительного выделения с мочой, тем самым максимизируя антиоксидантные эффекты. RDA получается из EAR, принимая коэффициент вариации (CV) в 10% в потребностях в питании и добавляя удвоенное значение CV к EAR, чтобы получить RDA, который предположительно покрывает потребности 97-98% населения [21]. Неудача или неокончательность интервенционных исследований с витамином С может быть связана с тем фактом, что витамин С в этих исследованиях давался людям, которые уже выполняли или почти выполняли свои требования, как определено RDA.
Текущие диетические рекомендации концентрируются на растительных источниках витамина С. Например, ВОЗ рекомендует минимум 400 г фруктов и овощей в день, также пытаясь обеспечить другие питательные микроэлементы [22]. Вера в то, что растительные источники идеальны для поставок витамина С назад Джеймсу Линду, который в 1747 году обнаружил, что цингу, разрушительную болезнь английских моряков, можно предотвратить и обратить вспять с помощью свежих фруктов. Фактически, ряд доказательств указывает на то, что люди могут оставаться свободными от цинги на диете, в которой отсутствуют фрукты и овощи.
В сообществах охотников-собирателей мясо органов, особенно печень, мозг и мозг, особенно популярны. Эти последние органы, как также описано выше, накапливают высокий уровень витамина С [23,24] и богаты другими витаминами [25]. В отличие от рекомендаций по питанию в западном мире, большинство сообществ охотников-собирателей питаются мясными рационами, но при этом остаются свободными от цинги [26, 27, 28]. В исследовании Cordain et al. [26] 168 из 229 обществ охотников-собирателей жили на диете, содержащей не менее 55% добытой и / или выловленной пищи. Фактически соотношение корма для животных может быть даже выше, учитывая, что охотники-собиратели также едят насекомых, беспозвоночных и других мелких животных, которых собирают собаками [26]. Если доступны как растительная, так и животная пища, охотники-собиратели явно предпочитают последнее [26, 27].
Традиционно живущие арктические народы представляют собой крайние примеры животной пищи. Среди инуитов цинга не наблюдалась до 20-го века [23]. Исследования показывают, что традиционные диеты северных групп населения, включая инуитскую диету, обеспечивают достаточное количество витамина С. Например, Федюк [23] сообщил, что в среднем потребляет 38 мг витамина С в день из мяса и органов. Однако в особых случаях, например, после успешной охоты на китов потребление может достигать 340 мг / день [23]. Части животных с самым высоким содержанием витамина С включают «муктук», эпидермис белухи (содержит 36 мг / 100 мг витамина С) и печень (содержащие 24 мг / 100 мг витамина С), а также мозг (содержащий 15 мг / 100 мг витамина С) наземных и морских млекопитающих [23,24]. В 1970-х годах в исследовании Гераси и Смита [29] суточное потребление витамина С в сообществе инуитов-охотников находилось в диапазоне 10–120 мг, что намного выше, чем было обнаружено ранее в национальном исследовании Канады, в котором оценивались популяции инуитов в более крупных поселениях. с переходными культурами [29]. Вестернизация местных обществ привела к существенным изменениям в образе жизни наряду с сокращением доступа к традиционным продуктам питания. Параллельно все большая часть инуитских людей подвергалась риску цинги [23].
Несколько примеров показывают, что не только коренные жители могут питаться на основе мясных жиров. Известно, что арктические путешественники европейского происхождения, живущие на консервированной пище западного типа, часто страдали от цинги, но это не имело место у тех, кто имел доступ к традиционным продуктам [25]. Например, исследователь Арктики Вильжалмур Штеффансон жил на диете инуитов девять лет и оставался полностью здоровым. В 1930 году был организован эксперимент, в котором Стеффансон вместе с коллегой-исследователем в течение одного года жили на эксклюзивной мясной диете [30]. Никаких признаков дефицита витаминов, в том числе цинга, не было замечено, несмотря на отсутствие витаминных добавок. Voegtlin, первый сторонник эволюционной диеты человека, выдвинул, что диета, к которой люди эволюционно адаптированы, основана на животном жире, мясе и субпродуктах и имеет полную пищевую ценность. Наряду с этим он высказался против полезности дополнения витамином С [25]. Мы хотели бы подчеркнуть, что те охотники-собиратели, которые питаются рационами, содержащими большее количество фруктов и овощей, могут также иметь доступ к достаточному количеству витамина С. Это может быть связано с тем, что комбинированные источники витамина С животных и растений наряду с тем, что потребление углеводов все еще сохраняется намного ниже, чем в среднем по диете западного типа. Так или иначе, например, жители островов Китаван, которые, как известно, потребляют много углеводов по сравнению с другими коренными народами, демонстрируют низкие уровни глюкозы в крови (в среднем 3,5 ммоль / л в молодом населении) [31].
Авторы настоящей статьи реабилитируют пациентов с хроническими заболеваниями с помощью диеты, которую мы называем палеолитической кетогенной диетой [32-36]. Это диета на основе животного жира и мяса, которая близка к диете, первоначально предложенной Voegtlin [25]. Палеолитическая кетогенная диета исключает продукты, которые не были доступны для людей, ранее занятых в сельском хозяйстве, такие как зерновые, молоко и молочные продукты, растительные масла, пасленовые бобовые, рафинированный сахар и продукты с добавками. Это также исключает продукты, которые могут быть включены в популярные версии палеолитической диеты, такие как семена масличных культур, кокос, кокосовое масло, искусственные подсластители, витамины, а также другие добавки. Палеолитическая кетогенная диета также отличается от популярной палеолитической диеты тем, что она ограничивает овощи и фрукты до <30% (по весу) и таким образом обеспечивает кетоз. Рекомендуемый рацион жиров: белков - 2: 1 (в граммах). Мы поощряем красное и жирное мясо и регулярное потребление мяса для органов. Как и другие сторонники палеолитической диеты [25, 26], мы советуем пациентам не принимать добавки с витамином С. Наш клинический опыт, также показанный на примере наших опубликованных случаев [32-36], показывает, что ни цинга, ни другой дефицит питательных веществ не проявляются в отсутствие добавок витамина С при соблюдении палеолитической кетогенной диеты. Как важное отличие, это не относится к классической форме кетогенной диеты, где может наблюдаться цинга [37], вероятно, из-за ограниченного потребления витамина С. как животного, так и растительного происхождения.
Другое потенциальное преимущество витамина С животного происхождения относится к приготовлению пищи. Широко известно, что содержание витамина С в пищевых продуктах ухудшается при более высоких температурах. Однако потеря витамина С, связанная с приготовлением пищи, по-видимому, меньше в пищевых продуктах животного происхождения по сравнению с растительными продуктами, что оценивается как анализом диеты инуитов [29,23], так и сравнением продуктов питания в общедоступных продуктах питания. базы данных. Например, согласно Национальной базе данных о питательных веществах Министерства сельского хозяйства США для стандартного образца в сыром шпинате содержится 28,1 мг / 100 г витамина С, в то время как приготовленный шпинат содержит только 9,8 мг / 100 г его. В то же время в сырой и вареной форме свиной печени содержится сопоставимое количество витамина С: в первом содержится 25,3 мг / 100 г, во втором - 23,6 мг / 100 г витамина С.
6. Витамин С и болезни
В дальнейшем мы рассматриваем данные этих клинических исследований, представляющих доказательства наивысшего качества, и имеют жесткую клиническую конечную точку. В этой попытке мы провели поиск в базах данных опубликованных и научных данных Google для исследований, которые включают термины «витамин С» или «аскорбиновая кислота» в сочетании с «смертностью», «раком», «сердечно-сосудистыми заболеваниями», «инсультом», «гипертонией» и «Простуда». Мы также искали «внутривенную терапию витамином С». Затем мы рассмотрели результаты поиска для каждого из вышеуказанных состояний, чтобы выбрать те исследования, которые (1) включают большинство субъектов / пациентов, (2) имеют разумную методологию и (3) и оценить жесткую конечную точку / клинически значимую переменную. Параметры, которые были расценены как жесткая клиническая конечная точка, включают: двумерные переменные (такие как смерть или возникновение определенных событий, включая инсульт или сердечно-сосудистые события, и наличие диагноза определенного заболевания) время выживания, заболеваемость простудой и само артериальное давление при гипертонии. Мы не приняли во внимание исследования, которые основаны на мягких клинических конечных точках заболевания, например, уровне холестерина при сердечно-сосудистых заболеваниях, роль которых в сердечно-сосудистых заболеваниях обсуждается. Проспективные когортные и корреляционные исследования представлены отдельно от интервенционных исследований. Для проспективных и корреляционных исследований мы включали только исследования, в которых оценивался уровень витамина С в крови, и исключались те, которые основаны на предполагаемом потреблении витамина С. с пищей. Причины этого включают вероятные несоответствия в оценке содержания витамина С в продуктах и низкую / переменную корреляцию. между диетическим потреблением и уровнем витамина С в крови [38]. Низкая измеренная корреляция между содержанием витамина С в рационе и крови в этих исследованиях обусловлена тем фактом, что содержание витамина С в крови зависит не только от потребления, но и от других факторов, включая различия в относительном распределении между плазменной и внутриклеточной концентрацией, а также различия в скорости выведения и окисления [ 6]. С нашей точки зрения, чрезвычайно важно, чтобы диетические исследования, оценивающие потребление витамина С, либо эпидемиологические, либо интервенционные исследования, ограничивали оценку витамина С до растительных источников, игнорируя при этом источники животного происхождения. Причина выбора условий простуды, сердечно-сосудистых заболеваний и рака в настоящей рукописи заключается в том, что крупные исследования витамина С (проспективные или рандомизированные контролируемые исследования) доступны только для этих состояний. Из трех состояний рак будет в центре внимания, учитывая преобладание исследований по оценке рака.
6.1. Проспективные когортные и корреляционные исследования: уровень витамина С в крови и заболевание.
Обзор проспективных когортных и корреляционных исследований уровня витамина С и заболевания в крови, включая смертность, рак, сердечно-сосудистые заболевания, инсульт и гипертонию, см. в таблице 1.
Таблица 1.
Основные проспективные когортные и корреляционные исследования витамина С и заболеваний
* количество пациентов в группе рака желудка.
Обратите внимание, что все исследования указывают на обратную связь между концентрацией АА в крови и смертностью / заболеваемостью.
6.1.1. Смертность
В проспективном популяционном исследовании EPIC-Norfolk концентрация АА в плазме крови была обратно пропорциональна смертности от всех причин, а также от сердечно-сосудистых заболеваний и ишемической болезни сердца. Риск смертности в верхнем квинтиле составлял половину риска в нижнем квинтиле [39]. Исследование, основанное на NHANES II. В базе данных обнаружена обратная связь между смертью от любой причины и низким уровнем АА у мужчин, но у женщин не было никакой связи [40]. В одном исследовании с пожилыми людьми было показано, что концентрация АА обратно пропорционально связана с последующей смертностью как у мужчин, так и у женщин [41], в то время как в другом исследовании концентрация АА была обратно связана с летальностью от инсульта, но не от ишемической болезни сердца [42]. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин в проспективном исследовании в Базеле также была обратно связана с уровнем витамина С в плазме [43]. Показано, что у пациентов, находящихся на гемодиализе, низкий уровень витамина С является фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что объясняется улучшением функции витамина С сосудистой дисфункции, обычно наблюдаемой у пациентов с почечной недостаточностью [44].
5.1.2. Рак.
В исследовании EPIC-Norfolk уровень витамина С был обратно пропорционален смертности от рака у мужчин, но не у женщин [40]. В NHANES II. В исследовании риск развития рака был обратно связан с АА у мужчин [45]. Неожиданно было обнаружено, что у женщин высокий уровень АА связан с повышенным риском развития рака [45]. Исследование «случай-контроль» показало повышенный риск развития рака желудка у лиц с низким уровнем витамина С в плазме [46], но не было обнаружено никакой связи с потреблением витамина С в рационе [46]. У пациентов хосписа низкие концентрации в плазме были связаны с более коротким выживанием [47].
6.1.3. Сердечно-сосудистые заболевания в NHANES II.
В исследовании уровень АА в сыворотке крови был обратно связан с преобладанием ишемической болезни сердца и инсульта [48]. В нескольких исследованиях, включая проспективное популяционное исследование Epic-Norfolk, низкая концентрация витамина C в плазме была связана с повышенным риском инсульта [49]. В поперечных исследованиях артериальное давление у людей среднего и пожилого возраста [50], а также у молодых людей [51] было обратно пропорционально связано с АА в крови.
6.2. Интервенционные исследования витамина С
6.2.1. Прием пероральных добавок витамина С Обзор исследований по пероральному вмешательству витамина С, связанных со смертностью, простудой, сердечно-сосудистыми заболеваниями и высоким кровяным давлением, см. В таблице 2. Учитывая большое количество интервенционных исследований с витамином С, доступных в литературе, в настоящем В обзоре мы концентрируемся на РКИ и метаанализе.
Таблица 2.
Основные метаанализы и РКИ перорального приема витамина С, связанные со смертностью, простудой, сердечно-сосудистыми заболеваниями и гипертонией. Ни одно исследование не сообщило о клинически значимой пользе.
Сердечно-сосудистые заболевания; MD: недостающие данные; САД: систолическое артериальное давление
6.2.1.1. Смертность.
В недавнем Кокрановском обзоре, посвященном изучению смертности как конечной точки, установлено, что добавки антиоксидантов, включая витамин С, не влияют на общую смертность [52].
6.2.1.2. Простуда
В последнем Кокрановском обзоре [53] сделан вывод, что прием витамина С не влияет на частоту простудных заболеваний. Тем не менее, скромное уменьшение симптомов было последовательно обнаружено в обзорных исследованиях [53].
6.2.1.3. Сердечно-сосудистые заболевания
В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ), посвященном изучению антиоксидантного сердечно-сосудистого заболевания у женщин, не выявлено влияния добавки витамина С во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [54]. Другое РКИ, «Physicians 'Health Study II», также не нашло витамина С полезным для профилактики сердечно-сосудистых событий [55]. Что касается высокого кровяного давления, метаанализ двадцати девяти исследований кровяного давления показал статистически значимое, но клинически не значимое снижение систолического кровяного давления на 3,8 мм рт. Ст. [56].
6.2.1.4. Рак
Идея о том, что витамин С может быть полезен при лечении рака, возникла у Линуса Полинга, который утверждал, что высокие дозы витамина С (10 г / день), вводимые внутривенно, могут быть полезны при лечении рака [57]. Это предположение было основано на исследовании 100 пациентов с запущенным раком, которые по сравнению с историческими контролями выжили в три-четыре раза дольше [57]. Позднее исследование было подвергнуто критике из-за отсутствия соответствующей контрольной группы. Исследование было повторено с улучшенной методологией, и авторы по-прежнему сообщали о преимуществах выживания в группе витамина С [58,59]. Однако последующие проспективные контролируемые исследования, которые проводились в клинике Майо, не смогли повторить результаты. Однако в этих исследованиях использовался пероральный прием витамина С, а не внутривенный [60,61]. В отличие от оригинального исследования [57], Creagan et al. [60] включали пациентов, которые ранее получали химиотерапию во время исследования Moertel et al. [61] включали больных раком без предварительной химиотерапии.
Перспективные РКИ, такие как «Physicians 'Health Study II», не обнаружили, что добавки витамина С эффективны в профилактике тотального рака, простаты и других солидных опухолей [62]. В другом рандомизированном исследовании, Женском исследовании антиоксидантных сердечно-сосудистых заболеваний, не было отмечено влияния добавок витамина С на заболеваемость и смертность от рака [63]. Метаанализ Coulter et al. [64] также пришли к выводу, что витамин С не обеспечивает профилактику рака.
Обзор исследований по оральному вмешательству витамина С, связанных с раком, приведен в таблице 3.
6.2.2. Высокодозная внутривенная терапия витамином С (IVC) при раке
Известно, что витамин С плохо усваивается при пероральном введении в более высоких дозах: иммунные клетки насыщаются в дозе 100 мг в день, а экскреция АА в почках увеличивается выше этой дозы [8]. Поэтому было заявлено, что концентрации витамина С в крови в исследованиях в клинике Мейо [60,61], возможно, не достигли концентрации, оказывающей цитотоксический эффект на опухолевые клетки, наблюдаемой в исследованиях in vitro [65]. При внутривенном введении строго регулируемая абсорбция и транспорт витамина С обходится, и поэтому уровень витамина С в крови намного (в 30–70 раз) превышает физиологический уровень в крови [66]. Цитотоксичность АА для раковых клеток была основана на исследованиях in vitro, в которых предполагалось, что АА в концентрациях, превышающих физиологические во внеклеточном пространстве, действует как прооксидант и через образование перекиси водорода убивает раковые клетки [67]. Однако в недавнем исследовании цитотоксический эффект был отменен при физиологических концентрациях железа, что предотвращало накопление перекиси водорода [68]. Было высказано предположение, что предыдущие исследования, не учитывающие концентрацию железа in vivo, значительно переоценили противораковый эффект АА [68]. В настоящее время доступно не более одного РКИ, в котором оценивался эффект терапии IVC у онкологических больных [69].
Это указывало на снижение побочных эффектов, вызванных химиотерапией, у пациентов с раком яичников, но существенного эффекта с точки зрения выживания обнаружено не было [69]. В неконтролируемом исследовании пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы Monti et al. [70] сообщили о незначительном уменьшении размера опухоли без признаков длительного выживания. В другом исследовании из 16 пациентов с солидными опухолями ни у кого не наблюдалось объективного ответа опухоли [71]. В исследовании Микировой и соавт. [72], снижение уровня воспалительных маркеров наблюдалось после терапии IVC, но не было отмечено положительного влияния на прогрессирование заболевания и выживаемость. Очевидно, что противоопухолевый эффект не был очевиден в фазе I. клинических испытаний, включая исследования Welsh et al. [73] и Hoffer et al. [74]. Два других клинических групповых исследования Riordan [75] и Yeom et al. [76] также не предоставили доказательств противоракового эффекта. Более поздний этап I-II. клиническое исследование Hoffer et al. [77] сообщили о преходящем (продолжающемся в течение 3-13 месяцев) стабильном заболевании у 3 из 16 пациентов в исследовании. Фактически все существующие групповые исследования не смогли предоставить доказательства преимущества в тяжелых клинических конечных точках, таких как выживание. В то же время важно отметить, что за исключением оригинального исследования Кэмерона и Полинга [57], все вышеупомянутые исследования IVC включали пациентов с предшествующей или одновременной химиотерапией. Таким образом, возможность, предложенная Creagan et al. [60] нельзя исключать, что больные раком без химиотерапии могут получить больше пользы от терапии IVC.
В настоящее время доступны только отчеты о случаях выживаемости после терапии IVC [78,17]. В целом, из доступных групповых исследований только кажется, что терапия высокими дозами IVC относительно безопасна, уменьшает побочные эффекты, вызванные химиотерапией, но не дает никаких преимуществ в отношении тяжелых клинических результатов, включая выживаемость у онкологических пациентов, также получающих химиотерапию.
Обзор исследований IVC, связанных с раком, см. В таблице 4.
Таблица 4.
Исследования терапии IVC при раке.
За исключением небольшого РКИ (Ma et al. 2014) все исследования содержат только одну группу. Каждое исследование включало пациентов с предшествующей или одновременной химиотерапией. Ни одно исследование не сообщало о явной пользе с точки зрения выживания. ICV: внутривенный витамин С; РКИ: рандомизированное контролируемое исследование
6.3. Резюме проспективных когортных и интервенционных исследований витамина С
Проспективные когортные исследования однозначно обнаружили обратную связь с уровнем витамина С в крови по смертности, раку и сердечно-сосудистым заболеваниям для каждой конкретной популяции заболеваний. В двух проспективных исследованиях [40, 45] при оценке мужчин и женщин отдельно сообщалось об обратной связи только у мужчин. Мы предполагаем, что отсутствие обратной связи у женщин может быть связано с различными привычками мужчин и женщин принимать добавки. Хотя в двух исследованиях было невозможно получить данные об использовании добавок, женщины, как известно, более склонны принимать добавки с витамином С [20], и, таким образом, более высокий уровень АА в сыворотке у женщин может отражать эффект добавки, который может не быть профилактическим. Общие результаты проспективных исследований резко контрастируют с интервенционными исследованиями, в которых ни одно из исследований не сообщало о клинически значимых преимуществах в отношении смертности, частоты простудных заболеваний, сердечно-сосудистых событий, а также профилактики или лечения рака.
7. Теория антагонизма глюкозы-аскорбата
Теория антагонизма глюкозы-аскорбата (ГАА) была впервые предложена Джоном Эли еще в
1970-е годы [3]. Теория постулирует, что, учитывая структурное сходство между глюкозой и витамином С, две молекулы конкурируют за одну и ту же транспортную систему для проникновения в клетки [10]. Было показано, что клеточное поглощение как AA, так и DHAA может быть конкурентно антагонизировано повышенными уровнями глюкозы. В частности, было показано, что поглощение AA энтероцитами тонкой кишки ингибируется повышенной концентрацией глюкозы [9]. Было показано, что транспорт DHAA в клетки нарушается высокой концентрацией глюкозы в крови в большинстве типов клеток, включая адипоциты, эритроциты, клетки гранулезы, нейтрофилы, остеобласты и клетки гладких мышц [10].
Потенциальное ограничение теории GAA связано с отсутствием исследований in vivo на животных и на людях. Диабет, однако, можно рассматривать как естественную модель для изучения взаимодействия между уровнем глюкозы в крови и витамином С in vivo у людей. Исследования с диабетическими пациентами согласуются с теорией GAA. Два исследования диабета типа 2 [79,80] показали, что, несмотря на одинаковое потребление витамина С с пищей, у пациентов снижается уровень АА в плазме по сравнению с нормальным контролем. Кроме того, уровень АА в сыворотке крови обратно коррелирует с уровнями глюкозы [80] и в другом исследовании с гликированным гемоглобином у пациентов с диабетом [81]. Известно также, что диабет связан с нарушением реабсорбции АА почками [82], что, вероятно, способствует снижению уровня АА у пациентов.
Поглощение глюкозы и DHAA также имеет черту зависимости от инсулина от переносчика глюкозы GLUT4, который в основном обнаруживается в мышцах и жировой ткани [83]. Было показано, что при диабете 1 типа дефицит инсулина ухудшает поглощение DHAA лимфобластами [84]. Такое пониженное поглощение DHAA вследствие нарушения накопления AA может привести к нарушению функции иммунной системы у пациентов с диабетом 1 типа [84]. Эффект глюкозы, по-видимому, является немедленным на внутриклеточную АА, поскольку внутривенное введение глюкозы приводит к быстрому снижению концентрации АА в лейкоцитах [85]. Также в соответствии с теорией GAA, уровень витамина С в крови обратно пропорционален ожирению [86], корреляту увеличения потребления углеводов.
Контроль гипергликемии также был предложен в качестве дополнения к терапии рака [87]. Известно, что гипергликемия у онкологических больных связана со снижением внутриклеточной концентрации АА. Такое снижение приводит к нарушению действия АА, в том числе к снижению активности гексозо-монофосфатного шунта, который важен для оптимального функционирования иммунных клеток [87]. При сердечно-сосудистых заболеваниях связь высокой глюкозы в крови и низкой концентрации АА также согласуется с механизмом ГАА и может правдоподобно объяснить функциональные нарушения, такие как перекисное окисление липидов и эндотелиальная дисфункция, которые, как известно, способствуют генерации атеросклероза [87].
В качестве дополнительного параллелизма, исследование Johnstone et al. [88] сравнили эффект двух диет с высоким содержанием белка: один с низким (фактически кетогенным), а другой со средним содержанием углеводов. К удивлению исследователей, в рационе с низким содержанием углеводов была обнаружена более высокая концентрация витамина С в крови. Тем не менее, разница была объяснена другими факторами.
Известно, что АА играет роль в удалении активных форм кислорода в митохондриях. Предполагается, что активные формы кислорода в митохондриях играют роль в развитии дегенеративных нарушений, включая рак [89]. Учитывая тот факт, что основанное на углеводах питание западного типа связано с увеличением выработки активных форм кислорода в митохондриях [89], можно предположить, что потребность в АА будет снижаться при низкоуглеводной диете.
У везикул с пограничными мембранными кистями человека, оцененных ex vivo, поглощение АА конкурентно антагонизируется глюкозой [9], поступающей в избытке из рационов на основе углеводов, что может объяснить, почему согласно метаанализу диетическое потребление и уровень АА в плазме были лишь умеренно коррелированными [38]. Важно отметить, что оценка потребления AA в этом исследовании опиралась только на растительные источники. Небрежное отношение животных к источникам витамина С характерно и для других диетических исследований. Этот факт, а также слабая связь между оценкой потребления и уровнем в крови указывают на то, что растения не являются идеальными источниками витамина С. Кроме того, было также показано, что флавоноиды, которые в изобилии содержатся во фруктах и овощах, ингибируют поглощение витамина С энтероцитами [90]. Нам не известны исследования, оценивающие связь между источником витамина С у животных и уровнем его в крови. Поразительная разобщенность между эпидемиологическими и интервенционными исследованиями, как показано в этом обзоре по смертности, сердечно-сосудистым заболеваниям и раку, может рассматриваться как указание на то, что витамин С, принимаемый в качестве добавки, не может быть оптимальным способом получения этого питательного вещества.
Хронические заболевания, такие как ожирение, диабет, нейродегенеративные заболевания, рак и сердечно-сосудистые заболевания, связанные с чрезмерным потреблением углеводов [91], митохондриальной дисфункцией [92], увеличением продукции активных форм кислорода [92] и снижением уровня витамина С в крови. указывают на GAA как общий механизм за пределами этих патологических состояний. Можно предположить, что увеличение потребления углеводов с пищей и, как следствие, низкий уровень АА в крови являются важными факторами, способствующими развитию хронических дегенеративных заболеваний.
В качестве еще одного параллелизма гипотеза, предложенная в настоящей статье, также хорошо согласуется с теорией Варбурга, утверждающей, что рак возникает из-за метаболической дисфункции, включающей недостаточное митохондриальное окислительное фосфорилирование и компенсаторно усиленный гликолиз [93]. Раковые клетки сильно зависят от глюкозы и не могут использовать жир или кетоны для получения энергии [94], целью которых является использование метаболической недостаточности кетогенной диеты. Мы предполагаем, что животная диета с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров (вместо используемых в настоящее время кетогенных диет) может обеспечивать витамин С не только в достаточных количествах, но и в биодоступной форме и, таким образом, может быть более подходящим для лечения рака по сравнению с с версиями классических кетогенных диет, которые в настоящее время используются в клинических испытаниях, например, [95].
8. Заключение
Из проспективных когортных и корреляционных исследований ясно, что более высокий уровень АА в крови связан с более низкой смертностью и заболеваемостью при некоторых хронических состояниях. В то же время, высококачественные данные клинических интервенционных исследований показывают, что витамин С, принимаемый в качестве добавки, дает мало или вообще не приносит пользы в профилактике или лечении хронических заболеваний. Действительно, кроме интервенционных исследований простуды, где сообщалось о незначительной пользе, нет ни одного РКИ, которое бы выявило клинически значимое преимущество в тяжелых клинических конечных точках хронических заболеваний, включая рак и сердечно-сосудистые заболевания. Мы выдвигаем предположение, что расхождение между корреляционными и интервенционными исследованиями в отношении роли витамина С является очевидным и может быть разрешено путем введения теории GAA. Как подробно описано выше, метаболизм витамина С, включая поглощение и его поглощение несколькими типами клеток, ингибируется увеличением концентрации глюкозы. Диеты западного типа, приводящие к чрезмерному потреблению углеводов и высокому уровню глюкозы в крови, могут также препятствовать использованию витамина С, если принимать его в качестве добавки. Текущие рекомендации по питанию, вместо животных источников, концентрируются на растительных источниках витамина С, тем самым также увеличивая углеводную нагрузку и потребление полифенолов, которые оба препятствуют использованию витамина С. Напротив, исследования современных обществ охотников-собирателей, а также документация арктических людей 18-го и 19-го века указывают на отсутствие признаков цинги, несмотря на то, что они придерживаются диеты, в которой преобладают продукты животного происхождения и не используют витаминные добавки. Наш собственный клинический опыт применения палеолитической кетогенной диеты также показывает улучшение показателей здоровья и долгосрочную устойчивость рациона на основе мясных жиров в отсутствие добавок витамина С. Можно ожидать, что добавление витамина С во время диеты западного типа может не воспроизводить биохимическую и физиологическую сложность эволюционно адаптированного способа использования витамина С. Даже если количество диетического витамина С, потребляемого на диете на основе мяса с жиром на животных, может Будь ниже по сравнению с диетическим потреблением некоторых фруктов и овощей, первое может обеспечить более высокую биодоступность витамина С. Мы считаем, что потеря синтеза витамина С не была вредной для исконной среды, к которой люди эволюционно приспособились. Скорее несоответствие между нашей нынешней диетой и физиологией предков может объяснить, почему недостаточный уровень витамина С связан с заболеванием. Вместо того, чтобы дополнять витамин С, изменение питания в целом и принятие диеты на основе мясного жира, даже если это может показаться радикальным решением, может стать лучшим выбором для поддержки гомеостаза витамина С. Учитывая, что «ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции» [96], эта концепция соответствует основному организационному принципу живого мира: эволюции.